Ишемическая болезнь сердца. Антитромботическая терапия
Тромбообразование на поврежденной поверхности атеросклеротической бляшки (атеротромбоз) является основным патогенетическим механизмом ее роста и причиной развития осложнений атеросклероза.
Тромботические осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран. Так, по данным ВОЗ, в 2000 г. смертность от различных клинических проявлений атеротромбоза составила 52% от всех случаев смерти [1]. Основными направлениями антитромботической терапии являются: ингибирование функции тромбоцитов, воздействие на систему гемокоагуляции, восстановление проходимости сосуда при его тромботической окклюзии (тромболизис).
Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ (нестабильная тенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q)
Аспирин назначается всем больным с подозрением на острый коронарный синдром (ОКС) при отсутствии противопоказаний [6, 7]. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет не менее 150 мг [8]. Механизм действия аспирина связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, следствием чего является уменьшение образования тромбоксана А2 – одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Назначение аспирина в суточной дозе 75–325 мг приблизительно на 50% уменьшает вероятность смерти и ИМ при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ [8–10]. Показано, что у больных с нестабильной стенокардией аспирин не только снижает частоту развития ИМ и смертность, но также уменьшает тяжесть клинических проявлений острой коронарной недостаточности [11].
Однако аспирин не решает все проблемы антитромботической терапии ОКС. Известно, что, несмотря на терапию аспирином, 10–15% больных с ОКС умирают или переносят крупноочаговый ИМ. Примерно 20% больным, перенесшим ОКС, в течение года требуется повторная госпитализация. Применение коронароангиоскопии у больных, переживших ОКС, позволило выявить признаки внутрикоронарного тромбоза спустя месяц после периода нестабильности [12]. Повышенное содержание маркеров тромбинообразования отмечено у большинства больных с ОКС, причем длительность этого повышения сохраняется на протяжении по меньшей мере 6 мес [13]. Кроме того, ограничениями к приему аспирина являются: повышенная чувствительность к салицилатам, включая некоторые случаи бронхиальной астмы; раздражение желудочно_кишечного тракта (менее выраженное у кишечно-растворимых форм препарата); состояния, характеризующиеся повышенной кровоточивостью. К недостаткам аспирина также относятся: блокада только одного пути активации тромбоцитов и торможение синтеза простациклина эндотелием.
Все вышеизложенные факты способствовали поиску новых антитромботических препаратов различного механизма действия, способных усилить традиционную терапию аспирином у пациентов высокого риска, прежде всего с ОКС.
В последние годы возрос интерес к тиенопиридинам, механизм действия которых связан с блокадой АДФиндуцированной активации IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. На сегодняшний день известны два представителя этой группы препаратов – клопидогрель и тиклопидин. Клопидогрель, в отличие от тиклопидина, при назначении в нагрузочной дозе 300 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрель выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [14].
Клопидогрель является препаратом выбора у больных с ОКС в случае непереносимости аспирина [15]. Отдельный анализ больных, подвергнутых коронарной баллонной ангиопластике (КБА), также подтвердил преимущество комбинированной терапии перед аспирином [16]. В группе, получавшей клопидогрель с аспирином, снижение риска развития ИМ, сосудистой смерти и потребности в срочной КБА составило 30% (р = 0,03) за 30 дней наблюдения и 25% (р < 0,05) за 12 мес в сравнении с принимавшими аспирин. Снижение риска развития сосудистых осложнений не зависело от сопутствующего назначения гепарина или ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.
Комбинированная терапия сопровождалась увеличением числа серьезных геморрагических осложнений: 3,7% против 2,7%, р = 0,001, однако статистической разницы по угрожающим жизни кровотечениям выявлено не было (2,2 и 1,8%). Была отмечена зависимость между увеличением числа кровотечений и дозой аспирина при его комбинации с клопидогрелем. Риск кровотечений был почти в 2 раза выше при приеме аспирина >200 мг/сут, чем при <100 мг/сут.
На основании данных исследования СURE комбинация клопидогреля с аспирином рекомендована всем больным с ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ как в случае проведения КБА, так и без планируемого вмешательства на коронарных артериях [15]. Доза аспирина при комбинации с клопидогрелем не должна превышать 100 мг/сут. Рекомендуемая длительность назначения клопидогреля у больных, перенесших ОКС, составляет до 9 мес при хорошей переносимости препарата и отсутствии риска кровотечений. В случае проведения аортокоронарного шунтирования клопидогрель отменяется за 5–7 дней до операции.
Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются по сути универсальными антитромбоцитарными препаратами, блокирующими конечный этап агрегации тромбоцитов, а именно взаимодействие между активированными рецепторами и адгезивными белками (фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин).
При ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ достаточно хорошо была изучена эффективность четырех ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов для внутривенного введения: абсиксимаба, тирофибана, эптифибатида и ламифибана. Наиболее очевидная польза от лечения ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов отмечалась у больных с ОКС, которым проводилось эндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях. Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к терапии аспирином и гепарином улучшает исходы КБА, в том числе проведенной со стентированием, у больных с ОКС через 30 дней и 6 мес наблюдения [17]. При использовании абсиксимаба достоверное снижение общей смертности наблюдалось через 3 года и более после проведенной КБА.
Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов также назначаются больным с ОКС и без планируемого вмешательства на коронарных артериях. Эффективность такой терапии отмечена для тирофибана и эптифибатида, особенно у пациентов с высоким риском развития осложнений (с сохраняющейся, повторяющейся ишемией миокарда, ранней постинфарктной стенокардией, повышенным содержанием тропонинов и др.) [19, 20]. Учитывая результаты GUSTO IV, использование абсиксимаба ограничено лишь случаями КБА [15]. В настоящее время не получено доказательств пользы от назначения пероральных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов [18].
Наиболее частыми осложнениями при применении ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются кровотечения и тромбоцитопения. Для снижения риска геморрагических осложнений при проведении КБА на фоне ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов рекомендуется снижать дозу вводимого гепарина (до 70 ЕД/кг и менее) и стремиться поддерживать активированное время свертывания крови на уровне 200 с [6]. Тромбоцитопения возникает редко, и прекращение инфузии ингибиторов IIb/IIIa рецепторов обычно приводит к нормализации содержания тромбоцитов. Реже при использовании абсиксимаба может потребоваться переливание тромбоцитарной массы. Есть сообщения о снижении риска осложнений при использовании в комбинации с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов низкомолекулярных гепаринов вместо нефракционированного [21].
Учитывая активацию системы свертывания крови при ОКС, приводящую к повышенному тромбинообразованию, представляется патогенетически оправданным применение препаратов, инактивирующих тромбин. Гепарин является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления своего антикоагулянтного действия ему необходим кофактор – антитромбин III.
Проведенные в начале 1990_х годов исследования подтвердили эффективность стандартного, нефракционированного гепарина (НФГ) в снижении риска развития ИМ, рефрактерной стенокардии и сосудистой смерти у больных с нестабильной стенокардией [22, 23]. Дальнейшие исследования показали, что большего эффекта по снижению риска сосудистых событий у больных с ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ можно достигнуть при сочетании гепарина с аспирином, чем при назначении каждого из препаратов в отдельности. По данным метаанализа, проведенного в 1996 г. и включившего 6 исследований, снижение риска развития ИМ и смерти составило 33% при комбинации гепарина с аспирином в сравнении с монотерапией аспирином [24]. При этом следует подчеркнуть, что эффективность НФГ при ОКС показана лишь для внутривенного способа введения препарата.
К сожалению, у НФГ имеется ряд существенных недостатков, затрудняющих его применение в клинической практике. Самый главный из них – вариабельность антикоагулянтного и антитромбинового эффектов, что обусловлено высокой степенью связывания НФГ с белками плазмы. Биодоступность препарата при подкожном способе введения еще ниже, чем при внутривенном.
При проведении терапии НФГ следует избегать назначения фиксированных доз препарата, а подбирать ее в соответствии с массой тела больного под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Болюсно 60–70 ЕД/кг, но не более 5000 ЕД, затем инфузия с начальной скоростью 12–15 ЕД/кг в час, максимум 1000 ЕД [15]. Терапевтический эффект препарата считается достигнутым при удлинении АЧТВ в 1,5–2,5 раза от существующей в лаборатории нормы. Дополнительная трудность заключается также и в том, что тест определения АЧТВ не стандартизован. Имеются различия в чувствительности определения АЧТВ среди реактивов, выпускаемых разными производителями. В настоящее время рекомендуется калибровать диапазон терапевтических значений АЧТВ для каждого используемого реактива. Определение АЧТВ осуществляют каждые 6 ч при подборе дозы НФГ и 1 раз в сутки при достигнутом значении АЧТВ в двух последовательных анализах. Кроме того, при проведении инфузии гепарина следует ежедневно контролировать содержание гемоглобина/гематокрита и тромбоцитов. Гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ) лишены многих недостатков НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ.
ГНМВ в меньшей степени связываются с белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ – 38%), позволяющей вводить эти препараты подкожно без уменьшения эффекта в сравнении с внутривенным введением. ГНМВ обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. ГНМВ в отличие от НФГ обладают преимущественно анти-Ха-фактор-активностью. ГНМВ менее чувствительны к 4-му тромбоцитарному фактору, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений.
При ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ изучались три ГНМВ: эноксапарин, дальтепарин, надропарин. Дальтепарин и надропарин по эффективности не уступали внутривенному введению НФГ [26, 27]. Применение эноксапарина выявило определенные клинические преимущества перед НФГ – риск смерти, инфаркта миокарда и потребность в реваскуляризации достоверно снизились приблизительно на 20%, и этот эффект сохранялся на протяжении 8, 14, 43 дней и 1 года наблюдения [25]. Эти данные дали основания утверждать, что назначение именно эноксапарина предпочтительнее НФГ у больных с ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ [15]. Тем не менее, в настоящее время сложно говорить о преимуществах того или иного ГНМВ, так как эти препараты не сравнивались напрямую, а между проведенными сравнительными исследованиями с НФГ отмечались существенные различия (по группам больных, дизайну, продолжительности терапии НФГ и т.д.). Недостаточно ясным представляется вопрос о сроках и длительности назначения НФГ и ГНМВ. Учитывая результаты проведенных исследований, наибольшего эффекта от лечения гепаринами следует ожидать при их назначении на ранних сроках заболевания. Есть данные о большей эффективности гепаринов у больных с исходно повышенным уровнем тропонинов крови. В большинстве исследований гепаринотерапия назначалась на срок от 2 до 8 дней. В “долгосрочном” исследовании FRISC 2 продолжительность лечения дальтепарином составляла до 3 мес [28]. Наблюдалось достоверное снижение смертности и ИМ на 30_й день, но эта разница исчезала к 3_му месяцу. Комбинированный показатель – смерть + ИМ + потребность в реваскуляризации достоверно снизился к 3_му месяцу, однако следует отметить, что этот положительный эффект был отмечен только у пациентов, лечившихся консервативно или с исходно повышенным содержанием тропонинов крови.
Таким образом, имеются убедительные данные об эффективности НФГ и ГНМВ, назначаемых в “остром” периоде ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, однако четких доказательств пользы долговременной терапии этими препаратами у больных, перенесших ОКС, в настоящее время нет. Возможно, что у ряда пациентов высокого риска (с рецидивирующей стенокардией, повышенным содержанием тропонинов, у которых инвазивное вмешательство на коронарных артериях по каким_либо причинам откладывается) продление срока терапии ГНМВ может привести к дополнительному успеху. При этом следует учитывать стоимость препаратов и то, что они выпускаются только в инъекционной форме.
Тромболитические препараты
не применяются при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Данные крупных исследований и метаанализов не выявили преимуществ проведения тромболиза у больных с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, напротив, назначение тромболитических препаратов было связано с увеличением риска смерти и инфаркта миокарда [29].
Острый коронарный синдром c подъемом сегмента ST на ЭКГ (инфаркт миокарда с зубцом Q)
Тромболитическая терапия (ТЛТ) направлена на то, чтобы по возможности быстро восстановить коронарный кровоток в очаге ишемии миокарда за счет ферментативного разрушения окклюзирующего просвет сосуда тромба. Для поддержания проходимости коронарной артерии после тромболизиса назначают препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и инактивирующие тромбин. Быстрота диагностики ИМ и раннее начало ТЛТ являются определяющими факторами, влияющими на исход заболевания.
Именно в первые часы ИМ развивается необратимое повреждение миокарда, его дисфункция, особенно высок риск внезапной смерти. В большинстве контролируемых клинических исследований [30–32] установлена линейная зависимость между временем от начала ТЛТ и показателями смертности – положительный эффект на исходы заболевания в первые 1–2 ч в несколько раз выше, чем в последующие 6–12 ч. Однако нельзя не отметить, что даже при “позднем тромболизисе” (12–24 ч от начала симптомов ИМ) наблюдается достоверное снижение смертности [30, 31]. Механизмы положительного воздействия при “позднем тромболизисе” неясны, обсуждаются возможности влияния ТЛТ на электрическую стабильность миокарда, ремоделирование левого желудочка. Стрептокиназа (СК) и тканевой активатор плазминогена (ТАП) в настоящее время являются наиболее широко применяемыми тромболитическими препаратами. СК – белок, получаемый из культуры бета-гемолитического стрептококка группы С. СК является непрямым активатором плазминогена. Механизм действия СК связан с образованием эквимолярного комплекса сплазминогеном. В результате конформационных изменений в молекуле плазминогена открывается активный центр, и комплекс СК–плазминоген приобретает способность активировать плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба. СК обладает выраженными антигенными свойствами и может вызывать аллергические реакции, частота которых составляет до 0,1%. Серьезным недостатком препарата является также и то, что при повторном введении наблюдается заметное снижение эффективности вследствие нейтрализации выработавшимися антителами. СК нельзя вводить повторно начиная с 5-го дня от первой дозы и в течение двух последующих лет.
Тканевой активатор плазминогена – фермент, синтезируемый эндотелиальными клетками, способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активность ТАП зависит от фибрина, он имеет короткий период полужизни в плазме крови и регулируется специфическим ингибитором (ИТАП-1). Активация ТАП происходит на поверхности фибрина, при этом образующийся плазмин защищен от действия специфического ингибитора – антиплазмина. ТАП в отличие от СК является фибринселективным препаратом, обладает способностью растворять устойчивые к лизису тромбы и не вызывает резкого снижения плазминогена. Кроме того, ТАП – физиологический активатор плазминогена и не обладает аллергенными свойствами, что предполагает возможность его повторного введения. В отличие от СК ТАП реже вызывает гипотонию и шок.
В настоящее время ТАП получают с помощью методов генной инженерии. Препарат одноцепочечного ТАП (альтеплаза) выпускается под названием Актилизе.
Исследования GISSI-2 и ISIS-3 продемонстрировали близкие эффекты СК и ТАП на смертность при ИМ [34, 35]. В дальнейшем в исследовании GUSTO_1 были обнаружены преимущества ТАП перед СК в отношении смертности, которая за 30 дней наблюдения составила 6,3 и 7,3% соответственно [33]. Различия сохранялись в течение 1 года, наибольшие преимущества ТАП отмечались при переднем ИМ, у лиц старше 75 лет и при проведении тромболизиса в первые 2 ч от начала ИМ. Особенностью GUSTO-1 в отличие от исследований GISSI-2 и ISIS-3 было назначение “ускоренной” схемы введения ТАП с одновременным применением гепарина. Важнейшим критерием эффективности ТЛТ является степень восстановления коронарного кровотока в инфарктсвязанной артерии (ИСА). В исследовании GUSTO было установлено, что чем лучше восстанавливается проходимость ИСА, тем лучше прогноз больных с ИМ. В этом же исследовании было показано, что “ускоренное” введение ТАП с одновременным назначением гепарина и аспирина имеет преимущества перед СК в отношении проходимости ИСА. Третья степень восстановления коронарного кровотока по TIMI (нормальный антеградный кровоток) за 90 мин была отмечена у 54% больных, получивших ТАП, против 30% больных, получивших СК, p < 0,0001.
По частоте реокклюзий за 5–7 дней наблюдения группы не различались. Исследования, проведенные с препаратами рекомбинантного ТАП (ретеплазы и тенектеплазы), не выявили их клинического преимущества перед альтеплазой.
Наиболее частым и серьезным осложнением ТЛТ являются кровотечения, особенно опасны внутричерепные кровоизлияния. Их частота при использовании СК составляет 1–6 на 1000 пролеченных больных, а при ТАП – 5–10 на 1000. Наличие у больного возраста старше 65 лет, массы тела менее 70 кг, артериальной гипертонии в анамнезе, а также использование ТАП в качестве тромболитика можно рассматривать в качестве факторов риска геморрагического инсульта. Несомненно, важным вопросом профилактики геморрагических осложнений представляется адекватное проведение сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. Особенно это касается назначения гепарина, так как удлинение АЧТВ более 90 с коррелирует с увеличением риска кровоизлияний в мозг.
Аспирин – обязательный компонент любой терапии острого ИМ. Показано, что назначение аспирина у больных с острым ИМ приводит к достоверному снижению сосудистой смертности на 23%, уменьшению частоты повторного ИМ, инсульта [31]. Комбинация аспирина с тромболитическими препаратами при остром ИМ обеспечивает дополнительный положительный эффект на исход заболевания. Так, если при ТЛТ стрептокиназой, проведенной в первые часы ИМ, удается избежать около 30 смертей на 1000 пролеченных больных, то при совместном применении с аспирином – до 53 на 1000.
В настоящее время не получено четких доказательств положительного влияния гепарина на прогноз заболевания у больных с острым ИМ при присоединении к ТЛТ в сочетании с аспирином. Добавление гепарина улучшает проходимость инфарктсвязанной артерии после тромболизиса, тем не менее, его назначение не предотвращает развития реокклюзии ИСА [36].
Имеются указания, что подкожное введение гепарина вместе с СК предотвращает развитие пристеночного тромбоза в левом желудочке [37]. Назначение гепарина оправдано при наличии факторов риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений. В ряде исследований отмечено, что сочетание ГНМВ с тромболитическими препаратами предпочтительнее их комбинации с НФГ по влиянию на клинические результаты без увеличения риска геморрагических осложнений.
Назначение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (абсиксимаба) улучшает результаты первичной КБА у больных с острым ИМ [38, 39]. Отмечено более быстрое восстановление и более длительное поддержание проходимости ИСА наряду со снижением частоты сердечно-сосудистых событий. Применение абсиксимаба в комбинации с тромболитическими препаратами (в том числе и в половинной дозе) приводило к некоторому улучшению клинических результатов, но сопровождалось увеличением числа геморрагических осложнений. На сегодняшний день ТЛТ является наиболее доступным методом восстановления коронарного кровотока у больных с острым ИМ. Наряду с организационными проблемами – необходимостью сокращения промежутка времени между началом заболевания и проведением ТЛТ, требуют решения вопросы повышения эффективности ТЛТ. В настоящее время ведется активный поиск новых тромболитических препаратов, обладающих более высоким сродством к фибрину тромба, но с меньшим риском геморрагических осложнений. С целью выработки оптимального подхода к лечению больных с острым ИМ изучаются возможности различных комбинаций: ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, НФГ и ГНМВ, тромболитических препаратов в сочетании с КБА или без КБА.
Вторичная профилактика ИБС
Аспирин на сегодняшний день является практически единственным антитромботическим препаратом, чья клиническая эффективность при вторичной профилактике подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами. Объединенный анализ результатов 65 исследований, включивших 59395 пациентов высокого риска развития сосудистых осложнений, показал, что прием аспирина на 23% снижает суммарный риск развития ИМ, инсульта и сосудистой смерти [8]. Показано, что назначение низких доз аспирина (75–150 мг/сут) для длительной терапии так же эффективно, как средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут). Исследований с применением очень низких доз аспирина (менее 75 мг/сут) проведено мало, поэтому вопрос об эффективности этой дозы препарата остается открытым.
Исследование CAPRIE [40] выявило преимущества длительного приема клопидогреля перед аспирином у различных тяжелых категорий больных – с ИМ, инсультом в анамнезе, с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК), с сахарным диабетом.
К настоящему времени проведено небольшое количество исследований с применением непрямых антикоагулянтов у больных, перенесших ОКС [41, 42]. Назначение варфарина как в виде монотерапии, так и в комбинации с аспирином оправдано у больных с высоким риском сосудистых осложнений – при наличии внутрисердечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен и когда можно предполагать, что назначения только аспирина как средства вторичной профилактики будет недостаточно. Однако такая терапия может быть адекватной только при условии достижения оптимальной терапевтической степени антикоагуляции, определяемой по уровню МНО, что требует проведения тщательного лабораторного контроля.
Заключение
Антитромботической терапии принадлежит ведущая роль в лечении и профилактике осложнений атеросклероза. В настоящее время, помимо традиционно применяемых в нашей стране аспирина и гепарина, появился ряд новых антитромботических препаратов различного механизма действия.
Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов и клопидогреля к терапии аспирином и гепарином улучшает исходы КБА у больных с ОКС. Также целесообразно использование этих препаратов у пациентов с высоким риском развития осложнений (с сохраняющейся, повторяющейся ишемией миокарда, ранней постинфарктной стенокардией, повышенным содержанием тропонинов и др.).
ГНМВ по крайней мере не уступают, а эноксапарин даже превосходит эффективность НФГ при ОКС, однако доказательств пользы их применения для длительной терапии у больных, перенесших ОКС, в настоящее время нет. Важными преимуществами ГНМВ перед НФГ являются: обеспечение более предсказуемого антикоагулянтного эффекта, удобство в применении и отсутствие необходимости проведения тщательного лабораторного контроля. Изучается эффективность комбинаций ГНМВ с тромболитическими препаратами и с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.
Тромболитическая терапия на сегодняшний день остается наиболее доступным методом восстановления коронарного кровотока у больных с острым ИМ. Стрептокиназа и альтеплаза (ТАП) являются наиболее широко применяемыми тромболитиками, тем не менее, имеются данные, указывающие на определенные преимущества альтеплазы перед стрептокиназой, заключающиеся в фибриноспецифичности альтеплазы, более быстром восстановлении проходимости ИСА, преимуществах в отношении смертности, отсутствии аллергенных свойств, возможности повторного использования препарата. Исследуются возможности повышения эффективности ТЛТ за счет поиска новых тромболитических препаратов, обладающих более высоким сродством к фибрину тромба, а также различных комбинаций (с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, ГНМВ).
Установлены преимущества длительного приема клопидогреля перед аспирином у больных с ИМ, инсультом в анамнезе, АПАНК, сахарным диабетом. Назначение непрямых антикоагулянтов (варфарина) как в виде монотерапии, так и в комбинации с аспирином может быть эффективным у больных с высоким риском тромботических осложнений, однако такая терапия требует проведения тщательного лабораторного контроля.
Кардиолог, професор: Мы говорим о телесных болезнях, но у человека болеет и душа
У 45% белорусов — артериальная гипертензия. Более половины из них не принимают лекарства. Почему при повышенном давлении нужно лечиться постоянно, что произойдет, если этого не делать, и как понять, что у вас гипертензия и после этого не упасть духом? Профессор кафедры кардиологии и ревматологии БелМАПО, доктор медицинских наук Тамара Тябут рассказала о том, почему так много белорусов умирают от сердечно-сосудистых заболеваний и что делать с повышенным давлением.
«Мы не лечим повышенное давление, а предупреждаем повреждение органов-мишеней»
— В Беларуси на первом месте среди причин смертности — сердечно-сосудистые заболевания. Почему?
— Мы умираем от уже развившихся болезней и их осложнений, забывая о том, что лучше заниматься их профилактикой. То есть делать то, что не позволит заболеванию возникнуть или замедлит его развитие и возникновение осложнений. Первый российский профессор Матвей Яковлевич Мудров говорил: «В болезнях с корней начинать надобно». А что он подразумевал под корнями? Факторы риска. Да, от фразы «правильный образ жизни» иной раз коробит, ведь люди не бывают абсолютно правильными. Но если в приоритетах у нас будет такая ценность, как здоровье, а не деньги, тогда мы будем совсем по-другому относиться к тому, как жить.
Мне кажется, что ни одна самая высокая технология не решит проблемы смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Беларусь по уровню оказания высокотехнологичной помощи не отличается от европейских стран. Речь идет о стентировании, шунтировании, трансплантации сердца, комплекса "сердце - легкие". Тем не менее показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у нас значительно не изменились, поэтому сегодня белорусские врачи стараются сделать акцент именно на первичной профилактике заболеваний.
Какие корни у сердечно-сосудистых заболеваний?
Сама по себе артериальная гипертензия является причиной развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, инфарктов миокарда, инсультов, внезапной смерти. И даже если не возникнут острые сосудистые катастрофы, человек с заболеваниями сердца закончит свою жизнь с хронической сердечной недостаточностью.
— Можно ли на это повлиять?
— Да, можно. Нужно заниматься профилактикой — и в этом смысле на одном из первых мест стоит борьба со стрессом. Наша жизнь сегодня наполнена стрессами. Стресс вообще нужен для жизни, но когда его много, он превращается в дистресс — разрушительный процесс, ухудшающий протекание психофизиологических функций.
В этом состоянии регулирующие системы организма работают очень напряженно. Речь идет о симпатической нервной системе, ренин-ангиотензиновой системе, которые отвечают за регуляцию уровня давления. Человек не чувствует, как в условиях стресса меняется работа его регулирующих систем, но такая особенность его жизни будет приводить к их дисрегуляции и к повышению давления.
Еще одна проблема — это то, что мы с вами перестали двигаться. Теперь нашу жизнь заполнили компьютеры, гаджеты, работа, две работы, три… В XVIII—XIX веках человек двигался намного больше, и это приводило к тому, что поступление энергии и ее расход были сбалансированными. Сегодня все доступно, нет голода, а в магазинах можно купить любые продукты. Но как мы расходуем эту энергию? Иногда пациенты, которые хотят немножечко похудеть, говорят: «Я уже ничего не ем, но не худею». «А что вы еще делаете?» — спрашиваю. «Сижу у телевизора и сериалы смотрю», — отвечают. Можно ничего не есть, а вес набирать.
А теперь давайте обратим внимание на наше питание. Посмотрите, что сегодня располагается на проспекте Независимости в Минске — рестораны быстрого питания. Питание на ходу, еда, которая содержит много быстроусвояемых углеводов, ни к чему хорошему не приведет.
Проблема ожирения в Беларуси уже обозначена экспертами Всемирной организации здравоохранения. Примерно 27% жителей страны имеют избыточную массу тела и ожирение. Наши педиатры занялись этой проблемой, и оказалось, что у подростков и детей эта цифра еще выше — примерно 37%. Поэтому у нас сегодня возникает проблема артериальной гипертензии у детей и подростков.
В их случае факторами риска является наследственность и еда. К тому же, что пьют наши дети?
— Газировку.
— Да, а там есть глутамат натрия. Это вещество, которое относится к усилителям вкуса и аромата, но способствует развитию зависимости от этого вкуса. Этой водички попил сейчас, а через час хочется попить еще, а в составе есть быстроусвояемые углеводы. Вот и возникает проблема.
Все эти факторы также способствуют повышению давления.
При ожирении нарушается гормональный баланс в организме — жировая ткань гормонально активна. Она продуцирует множество гормонов, которые будут повышать аппетит, способствовать развитию инсулинорезистентности, влиять на сосудистый тонус. А если у нас сосуды спазмированы, то внутрисосудистое давление будет изменяться.
Достаточно часто на первых местах среди жизненных целей стоит материальное благополучие: карьера, хорошая машина, фирменная одежда. К сожалению, среди этого перечня нет ценности и престижности здоровья. Когда это станет основной ценностью, мы с вами сможем сказать, что добились успеха.
— Чем опасна артериальная гипертензия?
— Она опасна не повышенным давлением. Сегодня врачи четко понимают, что не только лечат высокое давление, но и предупреждают повреждение органов-мишеней.
Наиболее важные органы-мишени артериальной гипертензии — это сердце, мозг, сосуды и почки.
Пострадала на фоне высокого давления функция почки, изменилось выделение регулирующих гормонов — и давление уже может повышаться из-за этих нарушений, формируется замкнутый круг.
Нашим пациентам нужно понять, что мы не лечим высокие цифры, мы защищаем органы-мишени.
— Раньше говорили, что 140/90 — это рабочее давление.
— Сейчас нет понятия рабочего давления. 140/90 — это уже гипертензия, 130−139/80−89 — это высокое нормальное давление, норма — 120/80. И даже при высоком нормальном давлении у людей, которые относятся к группе очень высокого риска, имеют коморбидную патологию в виде ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта или инсульта, необходимо начинать лечение.
Сейчас изменились подходы к людям с «нежным» возрастом — 80−90 лет. Если они хорошо переносят более высокие уровни давления, то его можно удерживать на цифрах — 140−160 мм рт столба. За счет атеросклеротических изменений сосудов головного мозга, низкое давление может быть причиной мозговых нарушений. Это единственная категория, для которой цифры давления могут быть более высокими.
«У нас нет безопасной дозы алкоголя, для белорусов все опасно»
— Как подобрать препарат, который будет снижать давление?
— Очень часто и врачам, и пациентам хочется, чтобы все было сразу — здесь и сейчас. И поэтому после назначения достаточно высоких доз антигипертензивных препаратов давление может снизиться в течение одного-двух дней. Однако достигать целевого уровня давления нужно в течение трех месяцев. Почему? Потому что организм уже привык работать в других условиях и перестройка должна тоже происходить медленно, чтобы формировались и начинали работать адаптационные процессы. Эти три месяца еще нужны для того, чтобы у пациента сложилась приверженность к лечению, контролю и тому, чтобы хотя бы раз в год оценить состояние органов-мишеней.
— Лекарства, которые снижают давление, гипертоникам нужно пить каждый день и до конца жизни?
— Да, это постоянное лечение. Сейчас объясню почему. Если уже регулирующая система поломана, а мы добавили лекарство и все восстановили (то есть, если сравнить с техническим устройством, встроили в поломанный механизм таблетку, как новую деталь, а потом ее забрали), то еще два-три месяца давление может быть нормальным, но это не повлияет на профилактику поражения органов-мишеней. А, напомню, цель лечения — защита органов-мишеней.
Было проведено большое количество многоцентровых исследований, которые показали, что если принимать определенные препараты два-три года, то гипертрофия левого желудочка сердца может уменьшиться. Бросили принимать — через два-три месяца все вернется на начальный уровень. Получается, что первый этап лечения был бесполезен.
Пациенты иногда говорят, что принимают лекарство три-четыре года и, наверное, к нему привыкли. Но привыкания к антигипертензивным препаратом нет и принимать их нужно постоянно. Для пациентов с артериальной гипертензией есть дополнительные (кроме артериального давления) факторы риска развития сердечно-сосудистых катастроф.
Низкий риск — когда давление нормальное или незначительно повышено, но человек не курит, имеет нормальные уровни холестерина, правильно питается, у него нет других хронических заболеваний. Таких пациентов очень мало. В этот период времени их ничего не беспокоит, так зачем идти к врачу? А если у человека наряду с артериальной гипертензией есть ишемическая болезнь сердца — это уже высокий риск. А если есть сахарный диабет, перенесенный инсульт и инфаркт, — это очень высокий риск.
Начиная лечение, в первую очередь человек с повышенным давлением должен изменить свой образ жизни. Без этого никакие самые лучшие препараты не будут давать 100%-ный желаемый результат.
— Что можно изменить как минимум?
— Потребление соли. Чайная ложечка без верха — это дневная потребность, это меньше пяти граммов, которые разрешены. Можно готовить пищу несоленой и потом ее подсолить.
И поверьте, если подсаливать по своему вкусу, то за сутки человек употребит меньше, чем эти пять граммов.
Я не за то, чтобы вообще не употреблять соль. Мы прекрасно знаем историю и военные ситуации, когда за соль отдавали все, потому что бессолевая диета приводила к отекам, обморокам. Речь идет о мере.
Во-вторых, мы можем заняться спортом и больше двигаться, в-третьих, бросить курить и злоупотреблять алкоголем.
В 2009—2010 годах в атласе кардиоваскулярных рисков ВОЗ Беларусь была в красной зоне по употреблению алкоголя. А это от 11 до 23 литров на душу населения. В 2016 году в одной из защищенных психиатрами диссертаций мне попадались цифры, характеризующие потребление алкоголя подростками и молодыми людьми — в среднем 14,3 литра. А если потребление составляет больше 8,3 литра, то мы практически идем к тому, что будет страдать генофонд нации.
Ограничить потребление алкоголя невозможно только регулированием его продаж в магазинах. Должна быть культура употребления спиртных напитков. В 80−90-е годы была позиция по безопасным дозам алкоголя — 30 граммов чистого этанола в день, при пересчете на различные напитки получалось до 100 мл крепких спиртных напитков, или 250 мл вина, или 500 мл пива для мужчин, для женщин — половина от этой дозы.
В последующем эту дозу уменьшили еще в два раза: 15 г чистого этанола в день для мужчин и 7,5 г — для женщин.
Но ВОЗ обращает внимание на то, что в странах, где нет культуры употребления спиртных напитков, рекомендацию о безопасных дозах алкоголя нельзя давать. Потому что приходят некоторые пациенты и говорят: «Мне каждый день пить некогда эту безопасную дозу, а можно я все за неделю соберу и выпью в выходные?» Это говорит о том, что культуры употребления спиртных напитков нет. У нас нет безопасной дозы алкоголя, для белорусов все опасно.
Нужно обратить внимание на свое питание и повышенный уровень холестерина. Что мы любим съесть? Иногда смеются, что белорусы любят есть много сала и картофеля. Сало, кстати, не повышает значимо уровень холестерина. А вот углеводы вместе с продуктами, содержащими животные жиры, например, свинина, будут.
Наши восточные соседи едят очень много баранины, и у них реже встречается атеросклероз. В баранине больше ненасыщенных жирных кислот. Обращали, наверное, внимание, что бараний жир быстро застывает? А связано это с его уникальным составом. Однако не стоит употреблять этот жир для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, хотя у него много различных областей применения в медицине.
Еще важен способ приготовления пищи. Одно дело зажарить мясо или рыбу до корочки на сковородке, а другое — приготовить на гриле или потушить. Когда используются такие технологии приготовления, в приготовленном блюде остается меньше жира.
— Если у человека есть артериальная гипертензия, но он убрал факторы риска: начал правильно питаться, заниматься спортом, похудел, он не курит. Можно ли отказаться от ежедневных таблеток, снижающих давление?
— Я думаю, если это произошло на ранних этапах, когда не было поражения органов-мишеней и человек будет привержен подобному образ жизни, — то да. Если это произошло, когда уже развилась гипертрофия сердечной мышцы, ангиопатия сосудов сетчатки, нефроангиосклероз, изменения в сосудах, — то нет.
«На гипертензию могут наслаиваться тревога, страх, депрессия»
— Я знаю, что очень многие пациенты с артериальной гипертензией все равно не пьют таблетки каждый день. Что в таком случае может произойти с этими людьми?
— Постепенно будет возникать атеросклероз крупных сосудов, аорты, коронарных артерий, сосудов нижних конечностей и брахиоцефальных сосудов (сосуды шеи. — Прим. СМИ). Развитие атеросклероза — это cкопление липидов в сосудистой стенке. Вот представьте: ровная и гладкая сосудистая стенка — и вдруг там начинают появляться какие-то выступы.
Атеросклеротическая бляшка в какой-то момент может стать нестабильной, ее покрышка растягивается и может надорваться. Это уже сосудистое повреждение, и организм на это обязательно отреагирует: активизируются клетки, обладающие способностью закрывать сосудистые дефекты — тромбоциты, они запустят образование тромба, сосуд перекроется и произойдет инфаркт. Вот, пожалуйста, результат. То же самое может быть в мозговых сосудах — и произойдет инсульт.
Расплата за нелеченную гипертензию все равно наступит. У кого-то раньше, у кого-то позже.
Можно взять еще один аспект: сейчас мы говорим о телесных болезнях, но у человека болеет и душа.
Значит, на артериальную гипертензию могут наслаиваться любые психопатологические синдромы — тревога, страх, депрессия. А они в свою очередь могут запускать новый виток развития артериальной гипертензии. Иногда нам приходится назначать не просто антигипертензивные препараты, а добавлять препараты с психотропными эффектами — антидепрессанты, противотревожные препараты. Это нужно для того, чтобы душа и тело выздоравливали одновременно.
— Какие обследования нужно пройти, чтобы понять, что у человека артериальная гипертензия? Конечно, помимо того, что он меряет давление и видит повышенные цифры.
— Есть разница в том, где человек измеряет давление. Считается, что если дома у него цифры 130/80 мм рт ст и выше, то уже нужно думать о гипертензии. Для поликлиники эта цифра — 140/90 мм рт ст и выше. В этом случае надо обследоваться, чтобы выявить риски развития заболевания.
Обязательно нужно сделать электрокардиограмму, УЗИ брахиоцефальных сосудов, а это обследование внесено в обязательные стандарты с 2018 года. Также нужен осмотр глазного дна окулистом, УЗИ сердца, биохимический анализ крови.
В анализе крови нужно обратить внимание не на обычный холестерин, а на холестерин липопротеинов низкой плотности. Он более агрессивен, может запускать каскад иммунных реакций. Есть еще холестерин липопротеинов высокой плотности — это защитные липопротеины, и их уровень тоже нужно анализировать. Важно вычислить коэффициент атерогенности, который указывает на благоприятное или неблагоприятное соотношение фракций липидов.
Необходимо определить и уровень глюкозы. Сегодня во всем мире стоит проблема заболеваемости сахарным диабетом 2 типа, поэтому глюкозу крови нужно оценить обязательно. Также нужно проанализировать показатели функции почки — это уровень мочевины и креатинина, посмотреть на печеночные ферменты.
Наши пациенты очень боятся за свою печень. Одна из причин, почему прекращают лечение повышенного давления: «так я же „посажу“ свою печень». Но печень больше посадит тот алкоголь, который выпивается раз в неделю, чем правильно подобранный препарат.
И еще с 2018 года по утвержденным протоколам у пациентов с артериальной гипертензией нужно обращать внимание и на уровень мочевой кислоты.
Все эти обследования нужно проходить раз в год, чтобы видеть, что происходит с органами-мишенями и факторами риска.
— Нужно ли проводить суточное мониторирование артериального давления (СМАД), когда человек в течение суток носит специальный прибор, автоматически измеряющий давление с определенными интервалами времени?
— Артериальное давление у здорового человека имеет определенные суточные или циркадные ритмы. Организм приспосабливается к определенному ритму жизнедеятельности: днем — работа, ночью — отдых. Он может нарушаться при артериальной гипертензии, у людей, которые работают по сменам.
Есть люди, у которых днем вроде бы все неплохо, а ночью этого снижения давления нет, оно остается высоким. И еще очень значимый показатель, определяемый при суточном мониторировании — скорость утреннего подъема. Измеряя давление самостоятельно, мы его не оценим, а вот при проведении СМАД это видно.
Когда случаются сосудистые катастрофы? Чаще всего в ранние утренние часы. У кого? У людей, у которых очень высока скорость раннего утреннего подъема давления. Поэтому для оценки особенностей суточного ритма, эффективности лечения проводят СМАД.
— Как правильно измерять давление?
— Если это не какая-то экстренная ситуация, то измерять давление нужно через десять минут после пребывания в покое. Затем артериальное давление измеряется в первый раз, записывается, например, оно 150/90 мм рт ст. Прошло две минуты, давление измеряется еще раз, оно 142/88 мм рт ст. Какое же давление правильное? Измеряем третий раз — 140/88 мм рт ст. Вот это и будет правильное. Разница между двумя измерениями должна быть не больше двух миллиметров. Но если третий раз измерили и давление стало 136/80 мм рт ст., нужно измерять четвертый раз. Измеряли четвертый раз, оно 126/75 мм рт ст., измерили пятый, оно такое же. Так какое давление правильное? Первое или последнее? Последнее.
— То есть не нужно выводить среднее арифметическое?
— Нет. Есть некоторые аппараты для измерения давления, которые выводят средний показатель автоматически, но по критериям ВОЗ стоит измерять давление, пока разница между двумя измерениями будет составлять не больше двух миллиметров, то есть давление не станет стабильным.
«Бывает, головные боли у пациента с гипертензией уменьшаются после чашечки кофе»
— Стоит ли обращать внимание на пульс?
— Между артериальным давлением и пульсом есть определенная зависимость. Чем ниже давление, тем больше может быть пульс. Особенно это четко видно, когда резко падает давление, а пульс начинает нарастать. Частота сердечных сокращений так же, как и давление, зависит от функции вегетативной нервной системы.
Вегетативная нервная система состоит из двух отделов — симпатической и парасимпатической. Симпатическая обеспечивает активизацию деятельности организма — «реакции бегства». Они сопровождаются увеличением интенсивности работы. Если мы увидели автобус и хотим подбежать, то не говорим: «Послушай, сердце, я вот сейчас побегу, давай начинай работать чаще». Наши внутренние регулирующие системы начинают работать самостоятельно.
У человека с преобладанием активности симпатической нервной системы в состоянии стресса частота сердечных сокращений может быть высокая. Нормальный показатель частоты сердечной деятельности — 60−90 ударов в минуту. Но чем ближе цифра к 60, тем более экономно и более длительно будет работать ваше сердце. Поэтому контролировать ритм нужно, особенно тем, у кого есть мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий). В этих случаях назначают препараты, чтобы приблизить частоту к нормативным значениям — 60−70.
Есть люди, у которых пульс редкий — 45−50 ударов в минуту. Если превалирует парасимпатическая нервная система или человек занимается регулярно спортом, то в состоянии покоя у него может быть именно такой пульс. Такого пациента нужно дополнительно обследовать, чтобы понять: это для него норма или признаки болезни. В таком случае нужно сделать холтеровское мониторирование. Для этого пациенту надевают прибор и в течение суток записывается электрокардиограмма.
— Низкое давление не такое опасное, как высокое?
— Людей с низким давлением мы относим к гипотоникам. Такое давление может быть генетически обусловленным и не представлять особых проблем для некоторых людей. К сожалению, сегодня у нас нет лекарств для планового повышения артериального давления, кроме растительных препаратов или физических нагрузок.
Но если гипертоник на фоне лечения становится гипотоником, то ситуация может быть неблагоприятной. Будет нарушаться кровоснабжение внутренних органов, особенно мозга, ухудшится самочувствие, будет беспокоить слабость, низкий уровень работоспособности.
— Людям с гипертензией можно пить кофе?
— Человеку можно все, но он должен знать свою меру. Кофе больше влияет не на артериальные, а на венозные сосуды. Бывает, что головные боли у пациента с артериальной гипертензией уменьшаются после чашечки кофе. Но чашечка кофе — это одна ситуация, а кружка кофе три раза в день — другая. В принципе есть исследования, которые говорят, что на протяжении дня можно выпивать две-три чашки кофе, но нужно понимать, что это за чашки и что за кофе: он более крепкий или менее.
— В начале беседы вы говорили о стрессах, но мне кажется, их избежать невозможно. Как работать над собой?
— Мы должны реально оценивать ситуацию: что от нас зависит, а что нет, где мы должны ее принять и попытаться изменить, а где смириться.
Но повышать свою стрессоустойчивость нужно. Мы с вами в основном говорили об интересах пациента, но я скажу и о другой стороне медали — об интересах врача. Проведенные в мире исследования показали, что наиболее стрессогенны профессии, где есть тип «человек-человек», а среди них — медики и педагоги. Сегодня есть много литературы о том, как одержать победу над стрессом, в БелМАПО есть курсы для врачей, на которых обучают медицинской психологии, конфликтологии, профилактике профессионального выгорания.
Врач традиционно пользовался особым статусом в любом обществе, к нему предъявляются высокие этические и правовые требования. Врач со стороны пациентов заслуживает уважения, которое не всегда получает. В последние годы очень изменилось отношение пациентов к врачу, неуважение, неприятие рекомендаций врача (а иногда и рукоприкладство) встречаются все чаще, поток жалоб не иссякает, и не всегда они справедливы.
Мы должны понимать, что у нас есть Конституция страны, защищающая интересы своих граждан. Закон «О здравоохранении», в котором есть два очень важных раздела: права и обязанности врача и права и обязанности пациента. Пациент должен относиться к врачу как к человеку, который выбрал своей профессией оказание ему помощи, а не как к мальчику для битья или человеку, на которого он постоянно будет жаловаться.
Мне очень грустно: хорошие, талантливые врачи уходят из медицины, они не выдерживают стрессов своей специальности, которую когда-то выбирали с любовью и желанием быть полезными. Можно говорить о стрессогенности этого мира и защищать пациентов, но о защите врача уже нужно не говорить, а кричать.
