Заместительная гормональная терапия - профилактика коронарной болезни сердца

Заболевания, обусловленные атеросклерозом — ишемическая болезнь сердца (ИБС), ее обострения (инфаркт миокарда), нарушение мозгового кровообращения, — у женщин до наступления менопаузы возникают гораздо реже, чем у мужчин. Переломным моментом между периодами с относительно низким и высоким риском развития атеросклероза является наступление менопаузы — прекращения функции яичников.

Этот факт позволил высказать предположение о защитной роли женских половых гормонов при развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Данная гипотеза подтверждается результатами многочисленных исследований.

Влияние ЗГТ на липидный спектр

Влияние ЗГТ на липидный спектр при гиперлипидемии в постменопаузе общеизвестно. К настоящему времени установлено, что ЗГТ эстрогенами может быть эффективным методом лечения гиперхолестеринемии у женщин в постменопаузе.

Известно, что в репродуктивном возрасте уровень ХсЛВП у женщин выше, чем у мужчин. После наступления менопаузы в липидном спектре плазмы у женщин происходят атерогенные сдвиги — уровень ХсЛНП повышается, в то время как уровень ХсЛВП иногда снижается. Согласно данным B. W. Walsh, ЗГТ нарушает эту тенденцию — эстрогены снижают уровень ХсЛНП, одновремено повышая уровни ХсЛВП и триглицеридов. При этом процентные показатели роста ХсЛВП (до 20%) превышают темпы снижения ХсЛНП (10 — 15%). Сравнительные исследования ЗГТ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у женщин с гиперхолестеринемией в постменопаузе показали, что назначаемая внутрь комбинированная ЗГТ менее интенсивно снижает уровень ХсЛНП, чем гиполипидемические препараты. По влиянию на ХсЛВП эти группы препаратов практически не отличаются друг от друга и в равной степени повышают уровень липопротеида. В отличие от гиполипидемических средств таблетированные эстрогены приводят к достоверному повышению уровня триглицеридов плазмы, трансдермальные эстрогены (дивигель) не влияют на уровень триглицеридов. Заместительная терапия существенно снижает уровень липопротеина (а) — ЛП (а), который является фактором риска ИБС, не поддающимся действию гиполипидемических препаратов.

В результате воздействия эстрогенов на липиды происходят следующие изменения:

• увеличение количества печеночных рецепторов к ЛНП, что приводит к повышению клиренса ЛНП, ускорению превращения холестерина в желчные кислоты и в итоге — к снижению уровня ХсЛНП в плазме;
• увеличение образования апопротеина А1 и подавление активности печеночной липазы, превращающей ЛВП2 в ЛВП3, — что снижает клиренс ЛВП и приводит к повышению уровня ЛВП2 в плазме;
• увеличение образования ЛОНП в печени и удаления их потенциально атерогенных остатков — ремнантов.

Влияние эстрогенов на ЛНП имеет отличительную особенность — снижение уровня ЛНП под действием эстрогенов более выраженно, чем снижение Апо-В. В результате на каждую частицу Апо-В приходится меньше холестерина. Таким образом, уменьшается главным образом не количество, а размер липопротеидов низкой плотности. В то же время считается, что мелкие плотные ЛНП более атерогенны, чем крупные, поскольку легче проникают в клетки и окисляются.

Согласно недавно опубликованным данным, влияние эстрогенов на уровень ЛВП зависит от концентрации гормонов в плазме — высокие дозы эстрадиола (более 53 пикограмм/мл) не приводят к увеличению уровня ЛВП, тогда как низкий уровень эстрадиола, напротив, — повышает его. Влияние прогестагенов на липиды плазмы зависит от химического строения и дозы гормона. Так, производные 19-нортестостерона в обычных терапевтических дозах снижают уровень как ХсЛВП, так и триглицеридов, тогда как 17-гидроксипрогестины на липиды плазмы почти не влияют.

Помимо концентрации липидов в плазме важным звеном атерогенеза является их накопление и метаболизм в стенках артерий. Эстрогены оказывают существенное влияние на эти процессы.

Окисление ЛНП — важный этап (возможно, один из важнейших) в процессе атерогенеза. Применение ЗГТ уменьшает окисляемость ЛНП плазмы у женщин в постменопаузе. Установлено, что эстрадиол непосредственно тормозит окисление ЛНП и уменьшает образование липидных оксидов. При этом антиоксидантное действие гормона зависит от его уровня в крови. Кроме того, эстрогены, вероятно, способствуют регенерации циркулирующих антиоксидантов (токоферола и бета-каротина) и сохраняют эти антиоксиданты внутри частиц ЛНП. Благодаря антиоксидантным свойствам эстрогены оказывают профилактическое действие на эндотелий-независимую вазодилятацию, предотвращая неблагоприятное воздействие окисленных частиц ЛНП на продукцию эндотелием вазоактивных субстанций.

Влияние ЗГТ на гемостаз

Механизмы повышения частоты тромбозов в постменопаузе изучены не полностью, хотя установлено, что после прекращения функции яичников существенно повышается активность прокоагулянтного звена гемостаза. Известно, что в постменопаузе в плазме повышаются уровни фактора VII, фибриногена, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора. Влияние ЗГТ на гемостаз изучалось в нескольких рандомизированных проспективных исследованиях. Длительная ЗГТ эстрогенами сопровождалась увеличением фибринолитической активности крови: повышался уровень плазминогена и антигена тканевого активатора плазминогена, снижалась активность ингибитора тканевого активатора плазминогена. Эстрогены изменяли циркадный ритм фибринолиза — устраняли пик активности ингибиторов фибринолиза в утренние часы. Эффект сочетания эстроген+гестаген на фибринолитические показатели не отличался от эффекта чистых эстрогенов.

Положительное действие ЗГТ на фибриноген было выявлено в ходе большого двойного слепого рандомизированного трехлетнего исследования PEPI Trial. Сегодня установлено, что ЗГТ эстрогенами приводит к небольшому снижению уровня фибриногена плазмы, дозозависимому снижению активности VII фактора свертывания и значительному снижению уровня антигена ингибитора тканевого активатора плазминогена. Выраженность этих эффектов зависит от состава, дозы и лекарственной формы препаратов, назначаемых для ЗГТ. Известно, что в больших дозах, используемых для контрацепции, эстрогены способны инактивировать противосвертывающую систему крови (оценка по маркерам коагуляции — фрагментам фибриногена 1+2, фибринопептиду А). Однако в низких дозах, используемых для ЗГТ, они не приводят к существенному повышению тромбогенной активности крови. В то же время активация фибринолиза низкими дозами эстрогенов максимальна. Группа исследователей под руководством C. E. Bonduki обнаружила, что независимо от сопутствующего приема гестагенов 12-месячный прием внутрь конъюгированных эстрогенов сопровождается достоверным снижением уровня антитромбина III в плазме, тогда как трансдермальное применение эстрогенов не влияет на гемостатические показатели. Эти результаты представляют значительный интерес, поскольку снижение в плазме уровня антитромбина III — мощного антикоагулянта — может объяснить увеличение частоты тромбозов и тромбоэмболий среди женщин, получающих внутрь конъюгированные эстрогены.

Влияние ЗГТ на углеводный обмен

В постменопаузе у женщин часто увеличивается масса тела и развивается ожирение по мужскому «андроидному» типу. Кроме того, нарушается функция островковых бета-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин, и снижается клиренс инсулина в тканях. Сопровождающие указанные изменения нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются существенными факторами риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний — ИБС и артериальной гипертонии. Гиперинсулинемия оказывает непосредственное проатерогенное влияние на стенку сосуда, возможно вторично, через пропептиды инсулина. Эстрогены (в том числе в комбинации с прогестагенами) замедляют увеличение массы тела в постменопаузе. Таким образом, разрывается «порочный круг«, состоящий из ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, артериального давления и атерогенного сдвига липидного спектра плазмы. У женщин в постменопаузе, принимающих эстрогены внутрь, уровень базального инсулина плазмы ниже, а инсулиновая реакция на в/в введение глюкозы менее выражена — причем этот эффект эстрогенов зависит от дозы. В исследовании Nurses’ Health Study установлено, что у женщин, принимающих эстрогены, на 20% снижается риск развития инсулинонезависимого сахарного диабета.

Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему

Действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему многогранно. Согласно экспериментальным и клиническим данным, эстрогены не только влияют на кровоток в репродуктивных органах, но и увеличивают сердечный выброс, снижают общее периферическое сосудистое сопротивление и восстанавливают сосудистую реактивность. Изменяя сосудистую реактивность у больных с ИБС, эстрогены изменяют баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. В настоящее время обсуждается влияние женских половых гормонов на сосудистый тонус посредством эндотелий-зависимого и эндотелий-независимого механизмов. Кроме того, эстрогены замедляют характерное для атеросклероза ремоделирование крупных артерий, тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки и накопление в ней пенистых клеток.

Несмотря на оказываемый ими слабый вазодилятирующий эффект, эстрогены человека уменьшают и даже полностью устраняют вазоконстрикторный эффект ацетилхолина при острой фармакологической пробе у женщин в постменопаузе с атеросклерозом коронарных артерий (через 15-20 мин после струйного или капельного внутрикоронарного введения). Эстрогены увеличивают синтез простациклина, который вызывает вазодилятацию и тормозит активацию тромбоцитов. Предполагают, что в основе этого явления лежит активация эстрогенами транскрипции генов простациклин-синтетазы и простагландин-циклооксигеназы. Помимо активации секреции вазодилятаторов эстрогены способны блокировать секрецию вазоконстрикторов, а также снижать чувствительность сосудистой стенки к ним. Известно, что при атеросклерозе коронарных артерий в/в введение ацетилхолина повышает уровень эндотелина-1 в плазме. Кроме того, эстрогены снижают чувствительность коронарных и церебральных артерий к эндотелину-1. Вероятно, именно таким образом они блокируют сосудосуживающее действие ацетилхолина на пораженные атеросклерозом коронарные артерии. Эстрогены также блокируют вазоконстрикторный эффект ангиотензина-II, участвующего в патогенезе артериальной гипертензии. Также имеются данные о наличии у эстрогенов свойств ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Эти данные позволяют по-новому оценить роль ЗГТ в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

Многие сосудистые эффекты эстрогенов объясняют присущими им свойствами антагонистов кальция — эстрогены блокируют трансмембранный ток ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов, не нарушая чувствительность внутриклеточных структур к этим ионам.

В целом механизмы влияния женских половых гормонов на сердце изучены неполно. Предполагается, что они оказывают как непосредственное инотропное, так и опосредованное через вазодилятацию влияние на сердечную функцию. Кроме того, известно, что компоненты ЗГТ тормозят рост фибробластов и, таким образом, замедляют возрастное ремоделирование миокарда.

ЗГТ в первичной профилактике ИБС

В популяционных исследованиях по методу «случай—контроль» использование постоянной ЗГТ снижало риск на 36%. В одномоментных исследованиях риск снижался на 62%, и на 45% — в проспективных исследованиях по методу «случай—контроль». Согласно F. Grodstein и др., по всем видам исследований среднее снижение риска составило 50%. При этом влияние гормонов на относительный риск смерти было более выраженным у женщин с высоким риском развития ИБС.

ЗГТ во вторичной профилактике ИБС

Вопрос о назначении препаратов ЗГТ в качестве вторичной профилактики ИБС нельзя считать однозначно решенным, т. к. результаты первого пятилетнего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Hormone Estrogen Replacement Stady—HERS) оказались неожиданными — отмечена тенденция к повышению риска венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Безусловно, результаты этого исследования нанесли серьезный ущерб репутации женских половых гормонов как кардиопротективных средств. Некоторые официальные рекомендации кардиологических обществ после опубликования этих результатов были пересмотрены в плане ужесточения показаний к назначению ЗГТ женщинам с ИБС. Следует, однако, помнить, что в числе прочих на результаты, а следовательно и на выводы любого исследования оказывают влияние такие факторы, как репрезентативность выборки (определяемая критериями включения больных), используемые препараты, критерии неблагоприятного исхода и сроки наблюдения.

Анализируя данные американских исследователей, следует помнить:

• В исследование HERS включались достаточно пожилые женщины — их средний возраст 67 лет. Вполне вероятно, что изначально у них было больше сопутствующих факторов риска осложнений ИБС, желчнокаменной болезни и венозных тромбозов, а также более длительный анамнез ИБС, чем в большинстве ранее проведенных исследований.
• Использовалось сочетание конъюгированных лошадиных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом (препарат премарин). Выбор препарата не представляется удачным, поскольку конъюгированные эстрогены из-за многочисленных побочных эффектов в настоящее время повсеместно вытесняются 17-β-эстрадиолом. В частности, конъюгированные эстрогены способны повышать прокоагулянтную активность крови, угнетая активность антитромбина-III, чего лишены препараты 17-β-эстрадиола, особенно трансдермальные препараты. Это очень важно, поскольку причиной увеличения частоты тромбозов, в том числе и коронарных, в течение первого года наблюдения вполне может быть суммирование неблагоприятных прокоагулянтных эффектов конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона.
• В опубликованных данных не анализировались частота стенокардии, толерантность к физической нагрузке и потребность в сопутствующей антиангинальной терапии. Что касается желчнокаменной болезни, то ее частота достаточно велика, и среди нелеченных гормонами пожилых женщин, а отрицательное влияние женских половых гормонов в таблетированной форме на камнеобразование в желчном пузыре общеизвестно. В медицинской практике выявление во время сбора анамнеза склонности к камнеобразованию обычно является аргументом для назначения гормональной терапии с трансдермальным способом введения.

Результаты завершившихся к настоящему времени исследований назначения ЗГТ для вторичной профилактики ИБС неоднозначны. Большинство нерандомизированных исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии ЗГТ на течение ИБС, а также на прогноз после реваскуляризации миокарда у женщин в постменопаузе. С другой стороны, предварительные итоги рандомизированного исследования HERS не столь оптимистичны. Учитывая действие используемых препаратов, выбранных критериев неблагоприятного исхода, для получения обоснованных выводов о роли и месте ЗГТ во вторичной профилактике ИБС следует дождаться более отдаленных результатов упомянутых исследований, а также других — проходящих в соответствии с более строгим дизайном и с использованием более современных форм гормональных препаратов.

В последнее время рассматривается вопрос о назначении женщинам в постменопаузе новых классов препаратов — модуляторов эстрогеновых рецепторов (фарестон). Считается, что данные препараты устраняют симптомы эстрогенного дефицита, при этом отсутствует риск рака эндометрия (фарестон) и молочной железы.

В настоящее время все чаще назначаются трансдермальные формы препаратов для ЗГТ — что при равной клинической эффективности позволяет избежать некоторых побочных эффектов таблетированных форм.

Таким образом, приоритетным и высокоэффективным методом является длительное (не менее пяти лет) назначение препаратов ЗГТ в качестве первичной профилактики — до появления признаков ИБС (при наличии одного или нескольких факторов риска).