Гипервитаминоз витамина Д (Д-витаминная интоксикация) у детей

Гипервитаминоз Д (Д-витаминная интоксикация) – полиорганное заболевание, возникающее в результате как прямого токсического действия витамина на клеточные мембраны (образование перекисных соединений, изменение структуры и функциональной активности митохондрий, разобщение процессов окислительного фосфорилирования и др.), так и последствий гиперкальциемии (нефрокальциноз, отложение кальция в миокарде, сосудах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и др.).

На возможность токсического влияния витамина Д было указано давно. В 1928 г. Г. Селье, применяя эргокальциферол, вызывал у крыс кальцификацию артерий, образование очагов некроза и кальцификации в миокарде. В 1929 г. Е.Я. Герценбург в эксперименте на животных показал, что большие дозы облученного эргостерина вызывают образование очагов некроза и кальцификации в миокарде, сосудах, желудке, почках и других органах. Позднее появились сообщения о гипервитаминозе у детей при назначении высоких доз витамина Д.

Гипервитаминоз Д возникает при передозировке витамина или повышенной индивидуальной чувствительности к нему. К его развитию предрасполагает недоношенность, иммобилизация, нарушение функции паращитовидных желез, повышенный эндогенный синтез витамина Д, повышенная чувствительность к нему органов и тканей, обусловленная генетическими или внешнесредовыми факторами.

Следует также отметить, что хронические гранулематозные (саркоидоз, туберкулез и др.), воспалительные и лимфопролиферативные заболевания также могут способствовать развитию гипервитаминоза в результате неконтролируемой периферической (внепочечной) продукции кальцитриола иммунными клетками или новообразованной лимфоидной тканью за счет наличия в них собственной 1-е-гидроксилазной активности. При наличии повышенной индивидуальной чувствительности к витамину Д признаки гипервитаминоза могут манифестировать даже при назначении профилактических доз витамина.

Избыточное поступление витамина Д и его активных метаболитов в кровь ведет к резкому усилению всасывания кальция в кишечнике и вызывает резорбцию костной ткани.

В результате поступления большого количества кальция из кишечника и очагов деминерализации развиваются гиперкальциемия и гиперкальциурия, гиперцитратемия и метаболический ацидоз.

Классификация.

Различают острое (до 6 месяцев) и хроническое (свыше 6 месяцев) течение заболевания, легкую, среднетяжелую и тяжелую степени, а также периоды – начальный, разгара, реконвалесценции и остаточных явлений (кальциноз и склероз органов с развитием коарктации аорты, стеноза легочной артерии, нефролитиаза, хронической почечной недостаточности).

Острое течение

Наблюдается чаще в первом полугодии жизни, при массивном приеме витамина Д в течение короткого времени (2-10 недель) или с момента введения витамина в физиологических дозах. Тяжесть и исход зависят не только от дозы, но и от индивидуальной чувствительности к витамину, возраста, сопутствующих заболеваний.
При легкой (I) степени тяжести токсикоза может не быть. Характерны снижение аппетита, возбуждение, раздражительность, нарушение сна, снижение темпов прироста массы тела, полиурия и полидипсия. Проба Сулковича е 2+ или 3+. При средней (II) степени тяжести выявляются нарушение самочувствия, вялость, снижение аппетита (до анорексии), рвота, расстройства стула (диарея или запор), задержка нарастания или потеря массы тела, обезвоживание, нередко – лихорадка, иногда е приступы клонико-тонических судорог, т. е. развивается картина кишечного токсикоза или нейротоксикоза. Кожа е бледная, с сероватым или желтоватым оттенком, сухая. У ряда пациентов повышается артериальное давление, определяется тахикардия, ослабление сердечных тонов, систолический шум вдоль левого края грудины. Печень значительно увеличена, спленомегалия. Возникают дизурические расстройства и полиурия, возможно развитие почечной недостаточности, отмечается анемия. В биохимическом анализе крови – гиперкальциемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипомагниемия. Проба Сулковича е 3+ или 4+. Тяжелая (III) степень – угрожающее состояние, с картиной острого токсикоза, значительным обезвоживанием. Наблюдается нарушение функции важных органов и систем, значительная потеря массы, гиповолемический шок, присоединяются осложнения (кардиомегалия, склероз и кальциноз коронарных сосудов, миокардит, нарушение сердечного ритма, гломерулонефрит, пиелонефрит, интерстициальный нефрит, нефрокальциноз, почечная недостаточность, пневмония, панкреатит и др.). Возможно нарушение сознания вплоть до комы. Характерны выраженные сдвиги биохимических показателей.

Хроническое течение

Развивается на фоне длительного (6-8 месяцев и более) применения витамина Д в умеренных дозах; характеризуется менее яркой клинической картиной, постепенным началом. Симптомы выражены умеренно: снижается аппетит, возникает периодическая рвота (наблюдается редко), потеря массы тела, слабость, головная боль, боли в мышцах и суставах, атонические запоры, раздражительность. Появляются признаки хронического пиелонефрита, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (сосудистые кальцинаты, гипертензия, миокардиодистрофия). Определяется преждевременное закрытие родничка, заращение швов между плоскими костями черепа, избыточное отложение кальция в зонах роста, раннее появление ядер окостенения в запястье. В крови/моче – изменения, аналогичные острой интоксикации, но менее выраженные.

Диагностика

При верификации диагноза гипервитаминоза Д принимают во внимание сочетание клинических симптомов с анамнестическими указаниями на появление их после приема витамина Д, особенно е в высоких дозах. Выраженность изменений в результатах лабораторно-инструментальных исследований зависит от степени тяжести и течения гипервитаминоза Д. Выявляются изменения в общем анализе крови (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ при остром отравлении и норма – при хроническом) и общем анализе мочи (изогипостенурия, микропротеинурия, микрогематурия, цилиндрурия и лейкоцитурия), в биохимических показателях крови (гипопротеинемия с диспротеинемией – увеличение количества а2-глобулинов, уменьшение альбуминов и y-глобулинов, снижение уровня аминокислот, снижение активности общей щелочной фосфатазы, гиперкальциемия в сочетании с гипофосфатемией, гипокалиемией, гипомагниемией, увеличение содержания мочевины, креатинина, гиперхолестеринемия, гиперцитратемия) и мочи (гиперфосфатурия, гипермагнийурия, гиперкалийурия, гипераминоацидурия, глюкозурия и др.).

Определяются сдвиги кислотно-основного состояния: при остром отравлении со значительным нарушением белкового и жирового обмена наблюдается ацидоз; в случае повышенной реабсорбции бикарбоната натрия и увеличения секреции водородных ионов при выраженной кальциурии может быть алкалоз. При гормональном исследовании выявляется компенсаторное увеличение уровня кальцитонина и снижение паратгормона.

Содержание в крови 25(ОН)Д повышено (маркер отравления витамином Д!), тогда как содержание 1,25(ОН)2Д - не изменено.

Учитывают данные рентгенографии костей: отмечается остеопороз, избыточное отложение извести, явления периостита. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости возможно выявление кальциноза почек и сосудов, увеличение печени, селезенки, изменения со стороны других внутренних органов. На ЭКГ – укорочение интервала Q-T, возможны нарушения ритма. Проводят дифференциальную диагностику гипервитаминоза Д с идиопатической гиперкальциемией, гиперпаратиреозом, другими интоксикациями, гипофосфатазией.

Лечение

Проводится в стационаре, включает: нормализацию водно-минерального обмена и выведение солей кальция из организма, дезинтоксикацию, восстановление нарушенных функций внутренних органов, общеукрепляющее лечение.

Режим определяется общим состоянием. Исключается естественная инсоляция, ограничивается поступление кальция и витамина Д. Назначается диета, бедная кальцием, богатая калием и фосфором (ограничивают молочные продукты, вводят мясо, рыбу, печень, овсяную и гречневую каши). Рацион обогащают растительными продуктами с неочищенными злаками, связывающими (за счет действия фитатов и др.) в кишечнике кальций и витамин Д. В питании ребенка первого полугодии жизни рекомендовано сцеженное молоко (50-70% от долженствующего объема с постепенным его увеличением). При искусственном вскармливании возможен переход на смеси, не содержащие витамина Д (на белорусском рынке не представлены). Детей грудного возраста при гиперкальциемии первые 2 дня кормят сладкими отварами из круп (гречка, овсянка), сохраняют в рационе овощные блюда и фруктовые соки, обильное питье (до 500 мл/сут), включая 5% глюкозу, физиологический раствор, щелочные минеральные воды без газа.

Медикаментозное лечение: выделяют и ликвидируют симптомы, угрожающие жизни. При кишечном токсикозе с эксикозом восполняют дефицит жидкости, белка и солей. Объем вводимой жидкости рассчитывают, суммируя физиологическую потребность, количество потерянной жидкости и продолжающиеся патологические потери.

Инфузионная терапия представлена введением 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, альбумина, гемодеза, реополиглюкина. Соотношение солевых растворов и глюкозы – 1:1, 1:2 или 1:3 (в зависимости от возраста и вида эксикоза).

Для увеличения экскреции кальция с мочой проводят форсированный диурез (внутривенно е глюкозо-солевые растворы с фуросемидом (0,5-1 мг/кг/сут) под контролем артериального и центрального венозного давления). Не используют тиазидные диуретики (уменьшают экскрецию кальция с мочой).

Для связывания кальция в кишечнике назначается холестирамин (внутрь, по 0,5 г/кг, 3 раза/сут, 5-7 дней). Также применяют кальцитонин (4-10 МЕ/кг/сут, в/в, в/м или п/к, 2 раза/сут), ингибирующий костную резорбцию и увеличивающий экскрецию кальция. Для усиления выработки собственного тиреокальцитонина назначают инсулин (2-4 ЕД, 1 раз в день, за 15 минут до еды, одновременно с глюкозой в/в или п/к). ЭДТА (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, трилон В) мобилизует кальций из тканей и выводит его из организма с мочой (внутрь или в 5% растворе глюкозы в/в, капельно, по 50 мг/кг/сут, в течение 3-5 часов, на 3-6 дней). Возможно применение бисфосфонатов (клондронат, этидронат) – 20 мг/кг, в 0,9 % растворе NaCl, в/в, инфузионно в течение 2-х часов, 1 раз в день, на протяжении 3-7 дней или внутрь – по 20 мг/кг, через день.

Для восстановления уровня фосфора можно применять фосфатный буфер Олбрайта, а также натрий-калиевый фосфатный буфер (2,5 г Na2HPO4+0,5 г KH2PO4+250 мл 5% р-ра глюкозы, в/в, капельно). Буферные растворы восполняют содержание фосфора, оказывают кальциурическое действие. Борьба с ацидозом предполагает проведение ингаляции увлажненного кислорода, в/в введение бикарбоната натрия (под контролем кислотно-основного состояния). Лекарственные средства на основе калия (панангин, аспаркам, оротат калия) назначают при отсутствии почечной недостаточности.

Для стабилизации биологических мембран показан преднизолон, который также уменьшает токсическое действие витамина Д, выводит кальций (до 5 мг/кг, в/в, капельно, до вывода из критического состояния, при улучшении – 1-2 мг/кг/сут, внутрь).

Проводится витаминотерапия: токоферол (антиоксидантное действие, предупреждает токсическое действие витамина Д е внутрь, на 10-12 дней, по 5-10 мг, 1-2 раза в день, в молоке матери, в/м е по 10-20 мг, 2 раза/сут, на 2-3 дня), витамин А (улучшает минерализацию костей, стимулирует остеобласты, способствует снижению кальция в крови, 5 000-10 000 МЕ/сут), витамины С и группы В. Назначают средства, улучшающие метаболизм миокарда.

В процессе лечения необходимо постоянно контролировать уровень кальция в крови, артериальное давление, центральное венозное давление (при массивной инфузионной терапии), содержание кальция в крови. При достижении кальцием верхней границы нормы кальцийснижающую терапию прекращают. Об эффективности проводимого лечения судят по улучшению общего состояния, исчезновению токсикоза, нормализации обменных процессов. Реабилитационные мероприятия проводят в соответствии с тяжестью и топикой поражения. Прогноз при тяжелой степени - неблагоприятный. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентом осуществляют на протяжении 3-х лет.

Авторы:

  • А.С. Почкайло, к.м.н., доцент кафедры поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», руководитель Республиканского центра детского остеопороза;
  • В.Ф. Жерносек, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», главный внештатный детский аллерголог Министерства здравоохранения Республики Беларусь, руководитель Республиканского центра детской аллергологии;
  • Э.В. Руденко, д.м.н., профессор, руководитель Минского городского центра остеопороза и болезней костно-мышечной системы;
  • Н.В. Почкайло, ассистент 2-ой кафедры детских болезней УО «Белорусский государственный медицинский университет»;
  • Е.В. Ламеко, клинический ординатор кафедры поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования».