Амклав (таблетки)



Торговое название: Амклав.

Международное непатентованное название: Amoxicillin and enzyme inhibitor.

Форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой.

Описание: Таблетки белого с желтоватым оттенком цвета, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой.

Состав

каждая таблетка содержит:

действующие вещества: амоксициллина (в виде амоксициллина тригидрата) - 250 мг, клавулановой кислоты (в виде калия клавуланата с микрокристаллической целлюлозой (1:1)) - 125 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, опадрай II белый (85G).

Состав опадрай II белого: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид Е 171, тальк, полиэтиленгликоль 3350, лецитин (соевый).

Фармакотерапевтическая группа

Комбинации пенициллинов (в т.ч. с ингибиторами бета-лактамаз). Амоксициллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз.

Код АТС: J01CR02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Микробиология: Амоксициллин является полусинтетическим пенициллином (бета-лактамным антибиотиком), ингибирующим один или более ферментов (часто называемых пенициллин-связывающими белками) в процессе биосинтеза пептидогликана – интегрального компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирование синтеза пептидогликана приводит к потере прочности клеточной стенки, что обычно обусловливает лизис и гибель клеток.

Амоксициллин подвергается разрушению бета-лактамазами и поэтому не активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих данные ферменты.

Клавулановая кислота – бета лактамное соединение, структурно схожее с пенициллинами. Она подавляет некоторые бета-лактамазы и тем самым предотвращает инактивацию амоксициллина. Сама по себе клавулановая кислота не оказывает клинически полезного антибактериального эффекта. Время поддержания концентрации выше минимальной подавляющей (Т > МПК) признано основной детерминантой эффективности амоксициллина.

Механизмы резистентности:

Существуют два основных механизма резистентности бактерий к амоксициллину/клавулановой кислоте:

  • инактивация бактериальными бета-лактамазами, нечувствительными к ингибирующему действию клавулановой кислоты, включая бета-лактамазы классов В, С, D;
  • изменение пенициллин-связывающих белков, в результате которого снижается сродство антибактериальных препаратов к целевым структурам.

Непроницаемость бактерий или механизмы активного транспорта препарата из бактерий могут стать непосредственной причиной резистентности или способствовать ее возникновению, особенно у грам-отрицательных бактерий.

Пределы чувствительности:

Минимальные подавляющие концентрации для амоксициллина/клавулановой кислоты соответствуют пределам чувствительности, установленным Европейским комитетом по оценке антибиотикочувствительности (EUCAST).

Микроорганизм

Пределы чувствительности (мкг/мл)

 

Чувствительность

Промежуточная чувствительность

Резистентность

Haemophilus influenzae1

≤1

>1

Moraxella catarrhalis1

≤1

>1

Staphylococcus aureus2

≤2

>2

Коагулазо-негативные стафилококки2

≤0,25

>0,25

Enterococcus1

≤4

8

>8

Streptococcus A, B, C, G5

≤0,25

-

>0,25

Streptococcus pneumoniae3

≤0,5

1-2

>2

Энтеробактерии1,4

-

-

>8

Грам-отрицательные анаэробы1

≤4

8

>8

Грам-положительные анаэробы1

≤4

8

>8

Невидоспецифичные пределы1

≤2

4-8

>8

1Полученные значения соответствуют концентрациям амоксициллина. С целью оценки чувствительности используется фиксированная концентрация клавулановой кислоты – 2 мг/л.

2Полученные значения соответствуют концентрации оксациллина.

3Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к ампициллину.

4Предел резистентности R > 8 мг/л гарантирует антибиотикорезистентность всех выделенных штаммов с механизмами резистентности.

5Предельные значения в таблице основаны на пределах чувствительности к бензилпенициллину.

Распространенность резистентности отдельных видов характеризуется географической и временной зависимостью, в связи с чем до начала терапии желательно получить местные показатели антибиотикорезистентности, особенно в случаях тяжелых инфекций. В тех случаях, когда местные показатели антибиотикорезистентности ставят под сомнение целесообразность препарата как минимум при некоторых типах инфекций, следует обратиться за помощью к соответствующим специалистам.

Обычно чувствительные виды

Грам-положительные аэробы: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы)1, Streptococcus agalacticae, Streptococcus pneumonia2, Streptococcus pyogenes и другие бета-гемолитические стрептококки, группа Streptococcus viridans.

Грам-отрицательные аэробы: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae3, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeas4, Pasteurella multocida.

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Виды с возможным развитием приобретенной резистентности

Грам-положительные аэробы: Enterococcus faecium5.

Грам-отрицательные аэробы: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniaе, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Виды с естественной резистентностью

Грам-отрицательные аэробы: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganela morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Stenotrophomonas maltophilia.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumonia, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniaе.

1Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.

2Инфекции, вызываемые пенициллин-резистентными штаммами Streptococcus pneumonia, не следует лечить данной лекарственной формой препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

3В некоторых странах ЕС выявлены штаммы со сниженной чувствительностью, встречающиеся с частотой выше 10%.

4Все штаммы с резистентностью к амоксициллину, не связанной с бета-лактамазами, резистентны к амоксициллину/клавулановой кислоте.

5Естественная промежуточная чувствительность в отсутствие приобретенного механизма резистентности.

Фармакокинетика

Всасывание. Амоксициллин и клавулановая кислота хорошо растворяются в водных растворах с физиологическим значением pH. Оба компонента хорошо всасываются после приема внутрь, абсорбция активных ингредиентов оптимальна в случае приема препарата в начале еды. После перорального приема биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты составляет около 70%.

Пик плазменных концентраций достигается приблизительно через 1 час после приема и составляет 3,7 мг/л для амоксициллина и 2,2 мг/л для клавулановой кислоты.

Ниже приведены значения фармакокинетических параметров, полученные при проведении исследования, в котором участвовала группа здоровых добровольцев, получавших амоксициллин/клавулановую кислоту натощак (1 таблетка 250 мг/125 мг 3 раза в день).

Средние значения (±SD) фармакокинетических параметров

Действующее вещество

Доза

Cmax

Tmax*

AUC(0-24ч)

Т1/2

мг

(мкг/мл)

(ч)

(мкг×час/мл)

(ч)

Амоксициллин

Амоксициллин/клавулановая кислота 250 мг/125 мг

250

3,3±1,12

1,5(1,0-2,0)

26,7±4,56

1,36±0,56

Клавулановая кислота

Амоксициллин/клавулановая кислота 250 мг/125 мг

125

1,5±0,70

1,2(1,0-2,0)

12,6±3,25

1,01±0,11

*Средние значения (диапазон)

Концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови при пероральном приеме амклава сходны с таковыми при приеме эквивалентных доз амоксициллина или клавулановой кислоты по отдельности.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% общего количества амоксициллина. Кажущийся объем распределения составляет около 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и около 0,2 л/кг – для клавулановой кислоты.

Терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты создаются в различных органах и тканях, интерстициальной жидкости (желчном пузыре, легких, органах брюшной полости; жировой, костной и мышечной тканях; плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях; коже, желчи, гнойном отделяемом, мокроте).

Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через гематоэнцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках.

В исследованиях на животных не было обнаружено аккумуляции ингредиентов амклава в каком-либо органе. Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер и в следовых концентрациях выводятся в грудное молоко.

Метаболизм. Около 10-25% начальной дозы амоксициллина экскретируется с мочой в виде неактивной пенициллоевой кислоты. Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидроксибутан-2-она и элиминируется с мочой и калом, а также в виде углекислого газа с выдыхаемым воздухом.

Элиминация. Амоксициллин выводится почками практически в неизменном виде тубулярной секрецией и клубочковой фильтрацией, клавулановая кислота – посредством как почечного, так и внепочечного механизмов.

У здоровых субъектов среднее значение периода полувыведения для амоксициллина/клавулановой кислоты составляет около 1 часа, а среднее значение общего клиренса – около 25 л/ч. После приема 1 таблетки амклава 250 мг/125 мг около 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится с мочой в неизменном виде в течение первых 6 ч. В ряде исследований было установлено, что в течение 24 часов с мочой выводится 50-85% амоксициллина и 27-60% клавулановой кислоты. Основное количество клавулановой кислоты выводится в течение первых 2 часов после введения.

Одновременное применение пробенецида замедляет экскрецию амоксициллина, но не влияет на почечную экскрецию клавулановой кислоты.

Возраст

Период полувыведения амоксициллина у детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет и детей старшего возраста и взрослых совпадают. Для очень маленьких детей (в том числе недоношенных новорожденных) в первую неделю жизни интервал введения не должен превышать два раза в день в связи с неразвитостью почечного пути элиминации. Поскольку у пациентов пожилого возраста наиболее вероятно снижение почечной функции, необходимо проявлять осторожность при подборе дозы и контролировать функцию почек.

Пол

При пероральном приеме половые различия у здоровых мужчин и женщин не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амоксициллина и клавулановой кислоты.

Пациенты с нарушением функции почек

Общий сывороточный клиренс амоксициллина/клавулановой кислоты уменьшается пропорционально снижению функции почек. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина по сравнению с клавулановой кислотой, поскольку большая часть амоксициллина выводится почками. При нарушении функции почек дозы назначаются таким образом, чтобы предотвратить чрезмерное накопление амоксициллина при сохранении необходимого уровня клавулановой кислоты.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью назначать дозу и регулярно контролировать функцию печени.

Показания к применению

Амклав показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей:

  • острый бактериальный синусит (адекватно диагностируемый);
  • цистит;
  • пиелонефрит;
  • воспаление подкожной клетчатки;
  • укусы животных;
  • тяжелый дентальный абсцесс с распространением воспаления на подкожную клетчатку.

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Способ применения и режим дозирования

Дозы

Дозы назначаются в зависимости от содержания амоксициллина и клавулановой кислоты в препарате за исключением случаев, когда дозы устанавливаются в зависимости от содержания одного из компонентов.

При выборе дозы амклава для лечения отдельных инфекций следует учитывать:

  • предполагаемых возбудителей и их чувствительность к антибактериальным препаратам;
  • тяжесть и локализацию инфекции;
  • возраст, вес и функцию почек пациента.

При необходимости возможно применение других дозировок амклава ( в т.ч., более высокие дозы амоксициллина и/или различные соотношения амоксициллина и клавулановой кислоты.

Для взрослых и детей с массой тела 40 кг и более общая суточная доза амклава составляет 750 мг амоксициллина/375 мг клавулановой кислоты при применении в соответствии с приведенными ниже рекомендациями. При необходимости применения более высокой суточной дозы амоксициллина рекомендуется использование других дозировок амклава во избежание приема неоправданно высоких суточных доз клавулановой кислоты.

Курс лечения составляет 5-14 дней. Продолжительность курса лечения определяется индивидуально и не должна превышать более 14 дней без повторного врачебного осмотра.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 40 кг: 1 таблетка 250/125 мг 3 раза в сутки.

Детям с массой тела менее 40 кг  назначать не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Методика подбора дозы основывается на максимально возможном уровне амоксициллина при определенной степени снижения клиренса креатинина.

Рекомендованные дозы для взрослых и детей с массой тела 40 кг и более:

Клиренс креатинина > 30 мл/мин

Корректировка не требуется

Клиренс креатинина 10-30 мл/мин

1 таблетка 250/125 мг 2 раза в сутки

Клиренс креатинина < 10 мл/мин

1 таблетка 250/125 мг 1 раз в сутки

Гемодиализ

2 таблетки 250 мг/125 мг каждые 24 часа. Дополнительно назначают по 2 таблетки 250 мг/125 мг во время и после диализа (для компенсации снижения сывороточной концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты).

 

Рекомендованные дозы для детей с массой тела менее 40 кг:

Детям с массой тела менее 40 кг и значением клиренса креатинина менее 30 мл/мин назначение амклава с соотношением амоксициллин/клавулановая кислота 261 не рекомендуется, поскольку отсутствует возможность корректировки дозы. Для таких пациентов рекомендуется амклав с соотношением амоксициллин/клавулановая кислота 4:1.

Пациенты с нарушением функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

Способ применения

Амклав предназначен для перорального применения.

Рекомендуется принимать препарат в начале приема пищи, чтобы свести к минимуму нарушения желудочно-кишечного тракта и улучшить всасывание амоксициллина/клавулановой кислоты.

Побочное действие

Для классификации частоты развития нежелательных эффектов используются следующие категории: очень частые (>1/10), частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100), редкие (от >1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000), неизвестной частоты (оценка по доступным данным не представляется возможной).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые: кандидоз кожи и слизистых оболочек; неизвестной частоты: чрезмерное размножение невосприимчивых микроорганизмов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые: диарея; нечастые: тошнота, рвота, диспепсия; неизвестной частоты: антибиотико-ассоциированный колит (в т.ч. геморрагический/псевдомембранозный колит).

Со стороны печени: нечастые: повышение уровня АСТ и/или АЛТ (умеренное повышение отмечено у пациентов, получавших лечение антибиотиками класса бета-лактамов, однако значимость этих наблюдений неизвестна. Неизвестной частоты: гепатит и холестатическая желтуха (эти нежелательные явления наблюдались на фоне применения других пенициллинов и цефалоспоринов).

Со стороны кровеносной системы: редкие: транзиторная лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения; неизвестной частоты: обратимые агранулоцитоз и гемолитическая анемия, увеличение времени кровотечения и протромбинового времени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые: кожная сыпь, зуд, крапивница; редкие: полиформная эритема; неизвестной частоты: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

В случае развития любой кожной реакции гиперчувствительности лечение прекращают.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестной частоты: интерстициальный нефрит, кристаллурия. Для уменьшения образования кристаллов амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез.

Со стороны центральной нервной системы: нечастые: головная боль, головокружение; неизвестной частоты: судороги.

Со стороны иммунной системы: неизвестной частоты – ангионевротический отек, анафилаксия, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе (к пенициллинам и цефалосроринам);
  • Желтуха или нарушение функции печени, связанные с применением препаратов в комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой, в анамнезе пациентов.
  • Инфекционный мононуклеоз;
  • С осторожностью применять при беременности, в период лактации, заболеваниях желудочно-кишечного тракта (в т.ч. при колите, связанном с применением пенициллинов), при хронической почечной недостаточности.

Передозировка

Возможно развитие симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, диарея, рвота), а также нарушение водно-электролитного баланса. Наблюдались случаи амоксициллин-ассоциированной кристаллурии, иногда приводящей к почечной недостаточности.

У пациентов с нарушенной почечной функцией или получающих высокодозную терапию могут развиваться судороги. По поводу желудочно-кишечных симптомов может проводиться симптоматическое лечение наряду с восстановлением водно-электролитного баланса. Амоксициллин и калия клавуланат могут выводиться из организма гемодиализом.

Меры предосторожности

Перед началом лечения амклавом необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета-лактамные препараты.

Описаны серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (анафилактоидные реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов с реакциями гиперчувствительности на пенициллины и с атопией в анамнезе. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом и начать альтернативную терапию. При серьезных анафилактоидных состояниях следует незамедлительно ввести пациенту адреналин. Могут потребоваться также оксигенотерапия, внутривенное введение стероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

В случаях доказанной восприимчивости возбудителей инфекции к амоксициллину, следует рассмотреть вариант перехода с амклава на амоксициллин в соответствии с официальными руководствами.

Данная лекарственная форма препарата непригодна для применения, если существует высокий риск того, что предполагаемые возбудители обладают резистентностью к бета-лактамным препаратам, не опосредованной бета-лактамазами, чувствительными к ингибирующему действию клавулановой кислоты. Так как отсутствуют частные данные по Т>МПК (минимальная подавляющая концентрация), а результаты оценки сопоставимых пероральных лекарственных форм имеют пограничную значимость, то данная лекарственная форма (без дополнительного амоксициллина) потенциально непригодна для лечения инфекций, вызванных пенициллин-резистентными штаммами S.pheumoniae.

У пациентов с нарушенной почечной функцией или получающих высокодозную терапию возможно развитие судорог. Терапии амклавом следует избегать в случае подозрения на инфекционный мононуклеоз, т.к. после применения амоксициллина на фоне указанного заболевания наблюдалось появление кореподобной сыпи.

Сопутствующее применение аллопуринола во время лечения амоксициллином потенциально повышает вероятность развития кожных аллергических реакций.

Длительное применение препарата может приводить к чрезмерному размножению невосприимчивых микроорганизмов.

Развитие генерализованной эритемы с лихорадкой и образованием пустул в начале терапии является потенциальным симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП). Такая реакция требует прекращения терапии амклавом и является противопоказанием к последующему введению амоксициллина.

Лечение пациентов с печеночной недостаточностью проводят с осторожностью.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдались преимущественно у мужчин и пожилых пациентов и потенциально связаны с длительным лечением. Эти нежелательные явления в очень редких случаях наблюдались у детей.

Во всех группах пациентов признаки и симптомы обычно развиваются во время или вскоре после лечения, однако в некоторых случаях они проявляются только через несколько недель после прекращения терапии. Обычно они носят обратимый характер. Могут развиваться тяжелые нежелательные явления со стороны печени, чрезвычайно редко со смертельным исходом. Они практически всегда наблюдались среди пациентов с серьезными основными заболеваниями или принимавших сопутствующие лекарственные препараты, способные поражать печень.

Случаи антибиотико-ассоциированного колита, наблюдаемые на фоне терапии практически всеми антибактериальными препаратами, включая амоксициллин, могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни.

Важно предположить этот диагноз у пациентов с диареей во время или после завершения любого курса антибиотикотерапии. В случае развития антибиотико-ассоциированного колита, терапию амклавом немедленно прекращают, обращаются к врачу и проводят соответствующее лечение.

В данной ситуации противопоказан прием средств, угнетающих перистальтику.

Во время длительной терапии рекомендована периодическая оценка функции различных систем органов, включая почки, печень и органы кроветворения.

Следует учитывать возможность обратимого увеличения протромбинового времени (при приеме с антикоагулянтами необходимо контролировать показатели свертываемости крови). Может потребоваться корректировка дозы оральных антикоагулятнов для достижения желаемого уровня антикоагуляции.

У пациентов с почечной недостаточностью обязательна коррекция дозы в соответствии с уровнем недостаточности.

У пациентов со сниженным диурезом в редких случаях наблюдалась кристаллурия, преимущественно на фоне парентеральной терапии. Во время высокодозной терапии амоксициллином рекомендовано достаточное потребление жидкости с целью снижения вероятности амоксициллин-ассоциированной кристаллурии. У пациентов с установленным в мочевом пузыре катетером обязательно регулярно контролировать его проходимость. Во время лечения глюкозурии оценку уровня глюкозы проводят с помощью ферментативных методов с глюкооксидазой, т.к. неферментативные методы иногда дают ложноположительные результаты. Наличие клавулановой кислоты в амклаве может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина мембранами эритроцитов, что может обусловить ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Наблюдались случаи положительных результатов иммуноферментного анализа (ИФА) на Aspergillus у пациентов, получавших препарат, у которых в последующем определено отсутствие вызванных Aspergillus инфекций. Отмечались прекрестные реакции с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами в рамках теста ИФА на Aspergillus. Положительные результаты анализов у пациентов, принимающих амклав, должны интерпретироваться с осторожностью и подтверждаться другими диагностическими методами.

Применение во время беременности и в период лактации. Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенных эффектов у амклава.

Назначение препарата следует избегать при беременности, особенно в первом триместре, если только врач не сочтет это необходимым.

Амклав может назначаться в период лактации. За исключением риска сенсибилизации, никаких других нежелательных симптомов амклав не вызывает у детей, находящихся на грудном скармливании.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими движущимися механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Оральные антикоагулянты

Описаны случаи повышения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получающих поддерживающую терапию аценокумаролом или варфарином на фоне назначенного курса амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препаратов, тщательно контролируют протромбиновое время или МНО в начале лечения и после прекращения лечения амоксициллином. Может потребоваться коррекция дозы оральных антикоагулянтов.

Метотрексат

Пенициллины могут снижать экскрецию метотрексата, что сопровождается усилением токсичности.

Пробенецид

Одновременное применение пробенецида не рекомендуется. Он снижает секрецию амоксициллина в почечных канальцах. Одновременное применение пробенецида с амклавом может привести к повышению уровней амоксициллина (но не клавулановой кислоты) в крови и более длительному их поддержанию.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

Флакон должен быть плотно закрытым.

Вложенный во флакон влагопоглотитель несъедобен.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 15 таблеток во флаконы. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Отпуск из аптек

По рецепту.