Азитромицин-Белмед



Торговое название: Азитромицин-Белмед.

Международное непатентованное название: Azithromycin

Описание: капсулы твердые желатиновые, желтого цвета, номер 1.

Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета. Допускается наличие уплотнений капсульной массы в виде столбика или таблетки, которые при надавливании стеклянной палочкой рассыпаются.

Состав

одна капсула содержит: действующее вещество – азитромицина (в виде азитромицина дигидрата) – 250,0 мг; вспомогательные вещества – маннит, натрия лаурилсульфат (Е - 487), кальция стеарат (Е – 470), крахмала кукурузного - достаточное количество до массы содержимого капсулы 330,0 мг.

Состав капсулы твердой желатиновой: желатин, глицерин (Е - 422) , вода очищенная, титана диоксид (Е 171), натрия лаурилсульфат (Е - 487), хинолиновый желтый (Е - 104), солнечный закат  (Е - 110).

Лекарственная форма: капсулы 250 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды.

Код АТХ: J01FA10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Азитромицин – представитель новой группы макролидных антибиотиков – азалидов.  Обладает широким спектром антибактериального (бактериостатического) действия. В высоких концентрациях действует бактерицидно. Активен в отношении грамположительных микроорганизмов (Streptococcus pneumomiae, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae, стрептококки группы C, F и G, Staphylococcus aureus, Staphylococcus viridans); грамотрицательных бактерий (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis), некоторых анаэробных микроорганизмов (Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Peptostreptococcus spp.), а также Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi. Виды, для которых приобретенная устойчивость может быть проблемной: аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (пенициллин-перекрестная устойчивость, пенициллин-устойчивые). Виды, для которых отмечается врожденная резистентность: аэробные грамположительные микроорганизмы – Enterococcus faecalis, Staphylococci MRSA, MRSE; анаэробные микроорганизмыBacteroides fragilis group. Неактивен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

Механизм устойчивости: устойчивость к азитромицину может быть врожденной или приобретенной. Существует три основных механизма устойчивости: изменение мишени действия антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки и модификация антибиотика. Полная перекрестная устойчивость существует среди Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитическим стрептококком группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный S. Aureus (MRSA) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Противомикробное действие осуществляется за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом, угнетения пептидтранслоказы в стадии трансляции и подавления биосинтеза белка, что приводит к замедлению роста и размножения бактерий.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ (что обусловлено устойчивостью азитромицина в кислой среде и его липофильностью). После приема внутрь в дозе 500 мг максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5-3 ч и составляет 0,4 мг/л. Биодоступность составляет 37 %. Хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта (в частности, в предстательную железу), в кожу и мягкие ткани.  Концентрация в тканях в 10-50 раз выше, чем в сыворотке крови. Высокая концентрация в тканях и длительный период полувыведения обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким значением pH, в лизосомах. Это в свою очередь предполагает большой объем распределения (31,1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Доказано, что фагоциты доставляют препарат к месту инфекции, где и высвобождают его. Хорошее проникновение азитромицина в клетки и его накопление в фагоцитах, с которыми он транспортируется в очаги воспаления, способствуют повышению антимикробной активности препарата in vivo. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Концентрация азитромицина в очагах инфекции выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34 %) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию. В очагах инфекции азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в течение 5-7 суток после приема последней дозы препарата, что позволяет назначать препарат короткими (трех- и пятидневные) курсами лечения. В печени деметилируется с образованием неактивных метаболитов. Элиминация препарата происходит в 2 этапа: между 8 и 24 ч после приема (T1/2 составляет 14-20 ч) и между 24 и 72 часами после приема (период полувыведения составляет 41 ч), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. С желчью в неизмененном виде выводится 50 %, с мочой –  6 %. У мужчин пожилого возраста (65-85 лет) параметры фармакокинетики не изменяются, у женщин – повышается максимальная концентрация в плазме крови на 30-50 %. Прием пищи значительно замедляет фармакокинетику: на 52 % снижается максимальная концентрация в плазме крови.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина у субъектов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации - 10-80 мл/мин) не менялась после введения одноразовой дозы 1 г азитромицина с немедленным высвобождением. Между группой с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) и группой с нормальной функцией почек была получена статистически значимая разница показателей 0-120 AUC - 8,8 мг·ч/мл по сравнению с 11,7 мг·ч/мл; Сmax - 1,0 мг/мл по сравнению с 1,6 мг/мл и почечного клиренса (CLr) - 2,3 мл/мин/кг по сравнению с 0,2 мл/мин/кг соответственно.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не доказано наличие существенных изменений фармакокинетики азитромицина в сыворотке крови по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. У этих пациентов возможно повышение клиренса азитромицина в моче, вероятно, с целью компенсации сниженного печеночного клиренса.

Дети и подростки. Среди детей в возрасте от 4 мес до 15 лет проводилось исследование фармакокинетики азитромицина в форме капсул, таблеток, покрытых оболочкой, и гранул для приготовления суспензии для перорального применения. После назначения дозы 10 мг/кг в 1-е сутки и 5 мг/кг со 2-х по 5-е сутки Cmax было значительно ниже в сравнении со взрослой популяцией. У детей старшей возрастной группы T½ составлял 36 ч.

Показания к применению

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

 - инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (ангина, фарингит, синусит, тонзиллит, средний отит);

 - скарлатина;

 - инфекции нижних отделов дыхательных путей (бактериальная и атипичная пневмония, острый бронхит, хронический бронхит в стадии обострения);

 - инфекции кожи и мягких тканей: мигрирующая хроническая эритема (начальная стадия болезни Лайма), рожа, импетиго, пиодермия.

 - инфекции урогенитального тракта (неосложненный уретрит и/или цервицит, кольпит), в том числе урогенитальный хламидиоз;

 - заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии).

Способ применения и режим дозирования

Препарат принимают 1 раз в сутки за 1 ч до или через 2 часа после еды. 

Взрослым, при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, кожи, подкожной жировой клетчатки (кроме хронической мигрирующей эритемы): 1-й день – 500 мг (2 капсулы) однократно; со 2-го по 5-й день – 250 мг (1 капсула) в сутки или по 500 мг (2 капсулы) в течение 3-х дней.

При хронической мигрирующей эритеме: 1-й день – 1 г (4 капсулы) однократно; со 2-го по 5-й день – по 500 мг (2 капсулы) в сутки, курсовая доза составляет 3 г.

При неосложненном уретрите и/или цервиците назначают однократно 1 г (4 капс. по 250 мг).

При заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, назначают по 1 г (4 капс. по 250 мг) в сутки в течение 3 дней в составе комбинированной терапии.

В случае пропуска 1 дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие — с перерывом 24 ч.

Описанные дозы рекомендованы для взрослых и детей с массой тела более 45 кг.

Применение у больных пожилого возраста. Для больных пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Опыт применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничен.

Почечная недостаточность. Не требуется коррекции дозы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 10-80 мл/мин). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин).

Печеночная недостаточность. Поскольку препарат метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует назначать пациентам с тяжелыми заболеваниями печени. Исследования по лечению таких пациентов препаратом не проводились.

Побочное действие

Со стороны ЖКТ, печени: возможны тошнота, анорексия, диспепсические расстройства, диарея, боль в животе; редко — рвота, мелена, метеоризм, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, которая редко может привести к летальному исходу, некротический гепатит, кроме того, у детей - запоры, снижение аппетита, гастрит; кандидомикоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в грудной клетке (в 1 % случаев и менее), пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт, желудочковая аритмия, гипотензия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, вертиго, сонливость; у детей - головная боль (при терапии среднего отита), гиперкинезия, тревожность, агрессия, невроз, нарушение сна (в 1 % случаев и менее), парестезии, дисгевзия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, потеря вкуса, миастения, нарушения зрения, нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата, глухота, шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: вагинальный кандидоз, острая почечная недостаточность, отек, нефрит (1 % и менее).

Аллергические реакции: гиперчувствительность, анафилактические реакции, сыпь, фотосенсибилизация, отек Квинке, крапивница, зуд кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Прочие: повышенная утомляемость, недомогание, псевдомембранозный колит, эозинофилия, нейтропения и нейтрофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, артралгия, повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина крови, креатинина крови, мочевины в сыворотке крови, изменения концентрации калия в крови, удлиненный интервал QT на ЭКГ.

Противопоказания

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, повышенная чувствительность к макролидам или кетолидам, к эритромицину, беременность, лактация (на время лечения кормление грудью приостанавливают), детский возраст до 12 лет.

Передозировка

Симптомы: сильная тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея.

Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.

Особенности применения

Нет необходимости применять препарат в течение более продолжительного времени, чем рекомендуется и изменять дозу для лиц пожилого возраста.

Необходимо соблюдать перерыв в 2 ч при одновременном применении антацидов.

Реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться после отмены лечения, (требуется специфическая терапия под наблюдением врача).

В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие - с интервалом в 24 ч.

Окончательно не установлена безопасность назначения азитромицина у детей и подростков младше 16 лет .

Применение во время беременности и в период лактации. Противопоказано применение препарата во время беременности и в период лактации.

Меры предосторожности

С осторожностью следует назначать азитромицин больным с тяжелым нарушением функции почек и печени (зарегистрированы случаи молниеносного гепатита, который может привести к тяжелой печеночной недостаточности). В случае появления признаков и симптомов нарушения функции печени таких, как быстро развивающаяся астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия, прием препарата следует прекратить и выполнить необходимые исследования пациента. Несмотря на то, что азитромицин слабее, чем эритромицин, ингибирует цитохром Р450, требуется тщательный контроль состояния пациентов при одновременном назначении препаратов, метаболизирующихся в печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, получающим препараты спорыньи из-за возможности развития эрготизма.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала Q-T, которые ассоциировались с риском развития сердечной аритмии и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу «пируэт», отмечали при лечении другими макролидными антибиотиками. Подобный эффект азитромицина нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском удлиненной сердечной реполяризации, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам: с врожденной или зарегистрированной пролонгацией интервала Q-T; которые в данный момент получают лечение с применением других активных веществ, которые, как известно, удлиняют интервал Q-T, например антиаритмические препараты класса IА и III, цизаприд и терфенадин; с нарушением электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии; с клинически релевантными брадикардией, аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Как и при лечении любым другим антибиотиком, необходимо наблюдать за признаками развития суперинфекции из-за нечувствительных к препарату микроорганизмов, включая грибки.

О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая азитромицин. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными средствами подавляет нормальную флору кишечника, что приводит к усиленному росту С. difficile. С. difficile продуцирует токсины А и В, имеющие значение в развитии CDAD. Гипертоксин, который продуцируют штаммы С. difficile, приводит к росту показателей заболеваемости и смертности, поскольку эти микроорганизмы могут быть рефрактерными к антимикробной терапии, что может привести к необходимости проведения колэктомии. CDAD следует рассматривать у всех пациентов, у которых после применения антибиотиков возникла диарея. Необходимо тщательно собрать анамнез болезни, поскольку о возникновении CDAD сообщалось через 2 месяца после назначения антибактериальных средств.

Азитромицин эффективен против стрептококка, вызывающего заболевания ротоглотки, но нет данных, доказывающих его эффективность при острой ревматической лихорадке.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин) отмечали 33% увеличение системной экспозиции с азитромицином.

Препарат может вызвать обострение симптомов миастении или привести к развитию миастенического синдрома.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами во время лечения препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антациды (алюминий - и магнийсодержащие), этанол и пища замедляют и снижают абсорбцию, поэтому интервал между их приемом должен составлять 1 ч до или 2 ч после приема пищи и указанных ЛС. Повышает концентрацию дигоксина. Эрготамин и дигидроэрготамин: усиление токсичности (вазоспазм, дизестезия). Линкозамины ослабляют эффективность, тетрациклин и хлорамфеникол — усиливают. Фармацевтически несовместим с гепарином. Цетиризин - у здоровых добровольцев одновременное применение в 5-дневном курсе азитромицина с 20 мг цетиризина в равновесном состоянии не вызывало фармакокинетически взаимодействующих изменений интервала Q-T. Диданозин - одновременное применение 1200 мг/сут азитромицина с 400 мг/сут диданозина ВИЧ-положительными пациентами не влияло на фармакокинетику равновесного состояния диданозина по сравнению с плацебо. Зидовудин - одновременное применение азитромицина (однократно 1000 мг и многократно 1200 или 600 мг дозы) оказывает незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или экскрецию с мочой зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина способствовало повышению концентраций фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта не установлено, но он может оказаться полезным для пациентов.

Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считают, что препарат фармакокинетически не взаимодействует с лекарственными средствами, подобно эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не вызывает индукции или инактивации цитохрома Р450 через цитохром-метаболический комплекс. Производные спорыньи - учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется. Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и препаратов, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450. Аторвастатин - одновременное применение аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг/сут) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы). Карбамазепин - в фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не было выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших одновременно азитромицин. Циметидин - в фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 ч до азитромиина. Пероральные антикоагулянты (кумарин) - азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы (15 мг) варфарина, предназначенной здоровым добровольцам. Сообщалось о потенцировании антикоагуляционного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинная связь установлена не была, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты кумарина. Циклоспорин - в фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали азитромицин в дозе 500 мг/сут перорально, а затем приняли разовую дозу циклоспорина 10 мг/кг массы тела, было выявлено достоверное повышение значений AUC и Cmax циклоспорина. Поэтому следует быть осторожным, рассматривая одновременное назначение этих препаратов. Если такое одновременное применение необходимо, следует проводить мониторинг уровня циклоспорина и соответственно корректировать дозу. Эфавиренз - одновременное применение разовой дозы азитромицина 600 и 400 мг эфавиренза ежедневно в течение 7 дней не вызывало каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Флуконазол - одновременное применение разовой дозы азитромицина 1200 мг не меняло фармакокинетику однократной дозы 800 мг флуконазола. Общая экспозиция и T½ азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом отмечали снижение Cmax азитромицина (на 18%), которое не имело клинического значения. Индинавир - одновременное применение разовой дозы азитромицина 1200 мг не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, который назначали по 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней. Метилпреднизолон - азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона. Мидазолам - одновременное применение 500 мг азитромицина в течение 3 дней не оказывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики разовой дозы 15 мг мидазолама. Нелфинавир - применение нелфинавира вызывает повышение концентраций азитромицина в сыворотке крови. Хотя коррекция дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не рекомендуется, оправдан постоянный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина. Рифабутин - одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина отмечали случаи нейтропении. Хотя нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинная связь с применением комбинации с азитромицином не была установлена. Сильденафил - у здоровых добровольцев-мужчин не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на значения AUC и Cmax сильденафила или его основного циркулирующего метаболита. Терфенадин - в фармакокинетических исследованиях не сообщалось о доказательствах взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщалось об единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие выявлено. Теофиллин - доказательств клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами получено не было. Триазолам - одновременное применение азитромицина 500 мг в 1-й день и 250 мг во 2-й день с 0,125 мг триазолама во 2-й день не оказывало существенного влияния на фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с применением триазолама и плацебо. Триметоприм/сульфаметоксазол - одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с 1200 мг азитромицина на 7-й день существенно не влияло на Сmax, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови были близки к концентрациям, которые отмечали в других исследованиях.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света  месте при температуре не выше 25?С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 6 капсул в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению в пачку.

Отпуск из аптек

По рецепту.