Валацикловир



Торговое название: Валацикловир.

Международное непатентованное название: Valaciclovir.

Описание: Валацикловир таблетки: 500 мг: Таблетки голубого цвета прямоугольные с закругленными углами, двояковыпуклой поверхностью, имеется венчик, надпись «С 324 500» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Состав

Каждая таблетка содержит: активные вещества: валацикловира (в виде валацикловира гидрохлорида) 500 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, Опадрай голубой 13В50647;

Состав Опадрая голубого 13В50647: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль 400, индигокармин алюминиевый лак, полисорбат 80.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды.

Код АТС: J05AB11.

Фармакологические свойства

Противовирусное, противогерпетическое средство.

Фармакодинамика

Механизм действия: Валацикловир является ингибитором ДНК-полимеразы нуклеозидного аналога. Валацикловир гидрохлорид быстро превращается в ацикловир, который продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВПГ типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и ВЗВ в культуре клеток и в естественных условиях.

Ингибирующая активность ацикловира является весьма избирательной из-за его близости к киназе тимидина фермента (TK), кодируемой ВПГ и ВЗВ. Этот вирусный фермент превращает ацикловир в ацикловир монофосфат нуклеотидный аналог. Монофосфат далее преобразуется в дифосфат с помощью киназы клеточного гуанилата и в трифосфат с помощью ряда клеточных ферментов. В биохимических анализах ацикловир трифосфат ингибирует репликацию вирусного ДНК герпеса. Это достигается 3 способами: 1) конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы, 2) включение и прекращение растущей вирусной цепи ДНК, и 3) инактивация вирусной ДНК-полимеразы. Большая противовирусная активность ацикловира в отношении ВПГ, сравниваемая с ВЗВ, связана с его более эффективным фосфорилированием вирусными ТК.

Противовирусная активность: Количественная связь между восприимчивостью культуры клеток вирусов герпеса к противовирусным препаратам и клиническому ответу на терапию не была установлена у людей, и тестирование чувствительности вируса не было стандартизировано. Результаты теста на чувствительность, выраженные в концентрации препарата, необходимого для подавления до 50% роста вируса в культуре клеток (ЕС50), сильно различаются в зависимости от ряда факторов. Используя пробы снижения тромбоцитов, определили, что EC50 значения против изолятов вируса простого герпеса находятся в диапазоне от 0,09 до 60 µм (от 0,02 до 13,5 мкг / мл), для ВПГ-1 и от 0,04 до 44 µM (от 0,01 до 9,9 мкг / мл), для ВПГ-2 EC50 значения для ацикловира против большинства лабораторных штаммов и клинических изолятов ВЗВ находятся в диапазоне от 0,53 до 48 µM (от 0,12 до 10,8 мкг / мл). Ацикловир также демонстрирует активность в отношении вакцинного штамма Ока ВЗВ со средним EC50 6 µM (1,35 мкг / мл).

Сопротивление: Сопротивление ВПГ и ВЗВ к ацикловиру может возникнуть в результате качественных и количественных изменений в вирусном ТК и / или ДНК-полимеразе. Клинические изоляты ВЗВ со сниженной чувствительностью к ацикловиру были найдены у пациентов со СПИДом. В этих случаях, ТК-дефицитные мутанты ВЗВ были восстановлены.

Сопротивление ВПГ и ВЗВ к ацикловиру происходит с помощью тех же механизмов. Хотя большинство ацикловир-резистентных мутантов изолированы, пациенты с ослабленным иммунитетом являются ТК-дефицитными мутантами. Другие мутанты, связанные с вирусным геном ТК (ТК частичный и ТК измененный), ДНК-полимеразы были также изолированы. TK-отрицательные мутанты могут вызвать серьезные заболевания у пациентов с иммунодефицитом. Возможность резистентности вируса к валацикловиру (и, следовательно, к ацикловиру) следует рассматривать у пациентов, которые показывают плохой клинический ответ во время терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых пациентов:

Поглощение и биодоступность: После перорального приема валацикловир гидрохлорид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при «первом прохождении» через кишечник и / или печеночном метаболизме.

Абсолютная биодоступность ацикловира после приема валацикловир гидрохлорида составляет 54,5% ± 9,1%, как это определено после приема дозы 1 грамма валацикловир гидрохлорида и 350 мг внутривенного ацикловира у 12 здоровых добровольцев. Биодоступность ацикловира при приеме валацикловир гидрохлорида не меняется при приеме с пищей (через 30 минут после завтрака в 873 ккал, содержащего 51 г жира).

Фармакокинетические параметры ацикловира, оценивающие последующий прием валацикловир гидрохлорида у здоровых взрослых добровольцев, представлены в таблице 1. Наблюдалось меньшее дозопропорциональное увеличение максимальной концентрации ацикловира (Cmax) и площади фармакокинетической кривой ацикловира (AUC) после приема однократной и многократной дозы (4 раза в день) валацикловир гидрохлорида от 250 мг до 1 грамма.

Не наблюдалось накопления ацикловира после приема валацикловира в рекомендуемых режимах дозирования у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.

Таблица 1.

Средние (± стандартное отклонение (SD) фармакокинетические параметры ацикловира в плазме после приема валацикловир гидрохлорида у здоровых взрослых добровольцев

Доза

Прием однократной дозы

Прием многократных доз*

 

(N = 8)

(N = 24, 8 в группе лечения)

 

Cmax (±SD) (мкг/мл)

AUC (±SD) (ч*мкг/мл)

Cmax (±SD) (мкг/мл)

AUC (±SD) (ч*мкг/мл)

100 мг

0,83 (±0,14)

2,28 (±0,40)

ND

ND

250 мг

2,15 (±0,50)

5,76 (±0,60)

2,11 (±0,33)

5,66 (±1,09)

500 мг

3,28 (±0,83)

11,59 (±1,79)

3,69 (±0,87)

9,88 (±2,01)

750 мг

4,17 (±1,14)

14,11 (±3,54)

ND

ND

1.000 мг

5,65 (±2,37)

19,52 (±6,04)

4,96 (±0,64)

15,70 (±2,27)

 

*Принимается 4 раза в день в течение 11 дней.

ND = не сделано.

Распределение: Связывание валацикловира с белками плазмы крови человека колеблется от 13,5% до 17,9%. Связывание ацикловира с белками плазмы крови человека варьируется от 9% до 33%.

Метаболизм: Валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при «первом прохождении» через кишечник и / или печеночном метаболизме. Ацикловир в небольшой степени превращается в неактивные метаболиты альдегидоксидазой, алкоголем и альдегиддегидрогеназой. Ни ацикловир, ни валацикловир не метаболизируются ферментами цитохром Р450. Плазменные концентрации непрореагировавшего валацикловира являются низкими и преходящими, как правило, не поддающимися количественному измерению через 3 часа после введения. Пиковые плазменные концентрации валацикловира, как правило, составляют менее 0,5 мкг/мл при всех дозах. После однократного приема 1 грамма валацикловир гидрохлорида наблюдаемые средние плазменные концентрации валацикловира составляли 0,5, 0,4 и 0,8 мкг/мл у пациентов с нарушением функции печени, почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, получавших сопутствующий циметидин и пробенецид, соответственно.

Выведение: После перорального приема одной дозы 1 грамма радиоактивно меченного валацикловира 4 здоровыми испытуемыми, 46% и 47% от введенной радиоактивности было обнаружено в моче и кале, соответственно, более чем через 96 часов. Ацикловир составлял 89% радиоактивности, выводимой с мочой. Почечный клиренс ацикловира после приема разовой дозы 1 грамма валацикловир гидрохлорида у 12 здоровых добровольцев составлял приблизительно 255 ± 86 мл / мин, что составляет 42% от общего числа кажущегося плазменного клиренса ацикловира.

Период полувыведения ацикловира из плазмы обычно составляет от 2,5 до 3,3 часов во всех исследованиях валацикловир гидрохлорида у добровольцев с нормальной функцией почек.

Конкретные группы населения:

Почечная недостаточность: Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы препарата. После введения валацикловир гидрохлорида добровольцам с ХПН средний период полувыведения ацикловира составляет около 14 часов. Во время гемодиализа период полувыведения ацикловира составляет около 4 часов. Примерно треть ацикловира в организме удаляется при диализе в течение 4-часового сеанса гемодиализа. Кажущийся плазменный клиренс ацикловира у диализных пациентов составлял 86,3 ± 21,3 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с 679,16 ± 162,76 мл/мин/1,73 м2 у здоровых добровольцев.

Поражение печени: Прием валацикловир гидрохлорида пациентами с умеренным (подтвержденный биопсией цирроз) или тяжелым (с и без асцита и подтвержденный биопсией цирроз печени), заболеванием печени показал, что скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир уменьшается, и период полураспада ацикловира не меняется. Для пациентов с циррозом печени изменение дозировки не рекомендуется.

ВИЧ-инфекция: У 9 больных с ВИЧ-инфекцией и клетками CD4+ <150 клеток/мм3, которые получали валацикловир гидрохлорид в дозе 1 г 4 раза в день в течение 30 дней, фармакокинетика валацикловира и ацикловира не отличается от наблюдаемой у здоровых добровольцев.

Гериатрия: После однократного приема 1 грамма валацикловир гидрохлорида здоровыми гериатрическими добровольцами период полувыведения ацикловира составлял 3,11 ± 0,51 часа по сравнению с 2,91 ± 0,63 часами у здоровых молодых добровольцев. Фармакокинетика ацикловира после перорального приема однократной и многократных доз валацикловир гидрохлорида у гериатрических добровольцев изменялась с функцией почек. Снижение дозы может потребоваться у гериатрических пациентов в зависимости от состояния функции почек.

Педиатрия: Фармакокинетика ацикловира оценивалась в общей сложности у 98 педиатрических пациентов (от 1 месяца до <12 лет) после приема первой дозы подготовленной пероральной суспензии валацикловира Фармакокинетические параметры ацикловира после 20 мг/кг приводятся в таблице 2.

Таблица 2.

 (±SD) фармакокинетические параметры ацикловира в плазме после приема первой дозы 20 мг / кг пероральной суспензии валацикловира у педиатрических пациентов по сравнению с приемом разовой дозы 1 грамма валацикловир гидрохлорида у взрослых пациентов

Параметр

Педиатрические пациенты (20 мг/кг пероральная суспензия)

Взрослые пациенты 1 грамм твердой дозы валацикловир гидрохлорида (N = 15)

1-<2 лет (N=6)

2-<6 лет (N=12)

6-<12 лет (N=8)

AUC(мкг•ч/мл)

Cmax (мкг/мл)

14,4(±6,26) 4,03(±1,37)

10,1(±3,35) 3,75(±1,14)

13,1(±3,43) 4,71(±1,20)

17,2(±3,10) 4,72(±1,37)

 

 

Лекарственные взаимодействия: При совместном приеме валацикловир гидрохлорида с антацидами, циметидином и/или пробеницидом, дигоксином или тиазидными диуретиками пациентами с нормальной функцией почек, последствия не считаются клинически значимыми (см. ниже). Поэтому при совместном приеме валацикловир гидрохлорида с этими препаратами у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется.

Антациды: Фармакокинетика ацикловира после однократного приема валацикловир гидрохлорида (1 г) осталась без изменений при одновременном приеме однократной дозы антацидов (Al3+ и Mg2+).

Циметидин: Cmax и AUC ацикловира после одной дозы валацикловир гидрохлорида (1 г) увеличились на 8% и 32% соответственно, после приема однократной дозы циметидина (800 мг).

Циметидин плюс Пробенецид: Cmax и AUC ацикловира после одной дозы валацикловир гидрохлорида (1 г) увеличились на 30% и 78% соответственно, после приема комбинации циметидина и пробенецида, в основном за счет снижения почечного клиренса ацикловира.

Дигоксин: Фармакокинетика дигоксина не была затронута при одновременном приеме валацикловир гидрохлорида 1 г 3 раза в день, фармакокинетика ацикловира после однократного приема валацикловир гидрохлорида (1 г) не изменилась при одновременном приеме дигоксина (2 дозы по 0,75 мг).

Пробенецид: Cmax и AUC ацикловира после одной дозы валацикловир гидрохлорида (1 г) увеличились на 22% и 49% соответственно, после приема пробенецида (1 грамм).

Тиазидные диуретики: Фармакокинетика ацикловира после однократного приема валацикловир гидрохлорида (1 г) осталась без изменений при одновременном приеме нескольких доз тиазидных диуретиков.

Показания к применению

Взрослые пациенты:

Простой герпес (герпес губ): Валацикловир таблетки предназначены для лечения простого герпеса (герпес губ). Эффективность валацикловир гидрохлорида, начиная от развития клинических проявлений простого герпеса (например, папулы, пузырьки или язвы), не была установлена.

Генитальный герпес: Первый эпизод: Валацикловир таблетки, показаны для лечения начального периода генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность лечения валацикловир гидрохлоридом через 72 часа после появления симптомов заболевания не была установлена.

Рецидив генитального герпеса: Валацикловир таблетки показаны для лечения рецидивов генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность лечения валацикловир гидрохлоридом более чем через 24 часа после появления симптомов не была установлена.

Подавляющая терапия генитального герпеса: Валацикловир таблетки показаны для подавляющей терапии хронических повторяющихся эпизодов генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов и у ВИЧ-инфицированных взрослых. Эффективность и безопасность применения валацикловир гидрохлорида для подавления генитального герпеса за 1 год у иммунокомпетентных больных и за 6 месяцев у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена.

Сокращение риска передачи генитального герпеса: Валацикловир таблетки показаны для снижения передачи генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность валацикловир гидрохлорида для снижения передачи генитального герпеса за 8 месяцев у дискордантных пар не была установлена. Эффективность валацикловир гидрохлорида для снижения передачи генитального герпеса у людей с многочисленными партнерами и у негетеросексуальных пар не была установлена.

Опоясывающий герпес: Валацикловир таблетки показаны для лечения опоясывающего герпеса (опоясывающий лишай) у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность валацикловир гидрохлорида при использовании его более чем через 72 часа после появления сыпи, а также эффективность и безопасность применения валацикловир гидрохлорида для лечения опоясывающего герпеса не были установлены.

Применение в педиатрической практике:

Простой герпес (герпес губ): Валацикловир таблетки, показаны для лечения простого герпеса (герпес губ) у педиатрических пациентов 12 лет и старше. Эффективность валацикловир гидрохлорида после развития клинических проявлений простого герпеса (например, папулы, пузырьки или язвы) не была установлена.

Ветряная оспа: Валацикловир таблетки, показаны для лечения ветряной оспы у иммунокомпетентных педиатрических пациентов от 2 лет и старше. Лечение таблетками валацикловир следует начинать в течение 24 часов после появления сыпи.

Ограничения к применению препарата:

Эффективность и безопасность применения таблеток валацикловира, не были установлены у:

  • Пациентов с ослабленным иммунитетом, кроме как для подавления генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов с CD4+ клетками >100 клеток/мм3.
  • Пациентов младше12 лет с простым герпесом (герпес губ).
  • Пациентов старше 2 лет или 18 лет и старше с ветрянкой.
  • Пациентов младше 18 лет с генитальным герпесом.
  • Пациентов младше 18 лет при опоясывающем герпесе.
  • Новорожденных и младенцев при подавляющей терапии вируса простого герпеса.

Способ применения и режим дозирования

Валацикловир таблетки, могут приниматься без учета приема пищи.

Валацикловир пероральная суспензия (25 мг/мл и 50 мг/мл) может быть приготовлена из таблеток валацикловир 500 мг для использования у педиатрических пациентов, для которых не подходит твердая лекарственная форма.

Дозировка для взрослых:

Простой герпес (герпес губ): Рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида для лечения простого герпеса составляет 2 грамма два раза в день в течение 1 дня с интервалом в 12 часов. Терапия должна быть начата как можно скорее при появлении признаков герпеса (например, покалывание, зуд или жжение).

Генитальный герпес: Первый эпизод: Рекомендуемая дозировка валацикловир гидрохлорида для лечения начального периода генитального герпеса составляет 1 грамм два раза в день в течение 10 дней. Терапия наиболее эффективна при приеме внутрь в течение 48 часов с момента появления признаков и симптомов заболевания. Периодические эпизоды: Рекомендуемая дозировка валацикловир гидрохлорида для лечения рецидивирующего генитального герпеса составляет 500 мг два раза в день в течение 3 дней. Лечение необходимо начинать при первых признаках заболевания.

Подавляющая терапия: Рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида при хронической подавляющей терапии рецидивирующего генитального герпеса составляет 1 грамм один раз в день у пациентов с нормальной иммунной функцией. У пациентов, имеющих в анамнезе не более 9 рецидивов в год альтернативная доза составляет 500 мг один раз в день.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с CD4+ клетками ≥100 клеток/мм3 рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида при хронической подавляющей терапии рецидивирующего генитального герпеса составляет 500 мг два раза в день.

Сокращение риска передачи: Рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида для снижения передачи генитального герпеса у пациентов, имеющих в анамнезе не более 9 рецидивов в год составляет 500 мг один раз в день для партнера-носителя.

Опоясывающий герпес: Рекомендуемая дозировка валацикловир гидрохлорида для лечения опоясывающего герпеса составляет 1 грамм 3 раза в день в течение 7 дней. Терапия должна быть начата как можно скорее при появлении признаков или симптомов опоясывающего герпеса и является наиболее эффективной при ее начале в течение 48 часов с момента появления сыпи.

Дозировка в педиатрической практике:

Простой герпес (герпес губ): Рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида для лечения герпеса у детей 12 лет и старше составляет 2 грамма два раза в день в течение 1 дня с интервалом 12 часов. Терапия должна быть начата как можно скорее при появлении признаков простого герпеса (например, покалывание, зуд или жжение).

Ветряная оспа: Рекомендуемая дозировка валацикловир гидрохлорида для лечения ветряной оспы у иммунокомпетентных педиатрических пациентов от 2 до 18 лет составляет 20 мг / кг 3 раза в день в течение 5 дней. Общая доза не должна превышать 1 грамм при приеме 3 раза в день. Терапия должна быть начата как можно скорее при появлении признаков или симптомов заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Рекомендации по дозировке для взрослых пациентов со сниженной функцией почек представлены в таблице 3 (рекомендации не подходят для использования валацикловир гидрохлорида у педиатрических пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин/1,73 м2.).

Таблица 3.

Рекомендации по дозировке валацикловир гидрохлорида для взрослых пациентов с почечной недостаточностью

 

Режим нормальной дозировки (Клиренс креатинина >50 мл/мин)

Клиренс креатинина (мл/мин)

Признаки

30-49

10-29

<10

Простой герпес (Герпес губ). Лечение не должно быть более чем 1 день.

Две дозы по 2 грамма с интервалом 12 часов

Две дозы по 1 грамму с интервалом 12 часов

Две дозы по 500 мг с интервалом 12 часов

Однократ-

ная доза по 500 мг

Генитальный герпес:

начальный эпизод.

1 грамм каждые 12 часов

Нет редукции

1 грамм каждые 24 часа

500 мг каждые 24 часа

Генитальный герпес:

повторные эпизоды.

500 мг каждые 12 часов

Нет редукции

500 мг каждые 24 часа

500 мг каждые 24 часа

Генитальный герпес: подавляющая терапия

иммунокомпетентные пациенты.

 

Альтернативные дозы для больных с нормальным иммунитетом с ≤9 рецидивами / год.

ВИЧ-инфицированные пациенты.

1 г каждые 24 часа

 

 

500 мг каждые 24 часов

 

500 мг каждые 12 часов

Нет редукции

 

 

Нет редукции

 

Нет редукции

500 мг каждые 24 часа

 

500 мг каждые 48 часов

500 мг каждые 24 часа

500 мг каждые 24 часа

 

500 мг каждые 48 часов

500 мг каждые 24 часа

Опоясывающий герпес.

1 грамм каждые 8 часов

1 грамм каждые 12 часов

1 грамм каждые 24 часа

500 мг каждые 24 часа

 

 

Гемодиализ: Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе, должны получать рекомендуемые дозы валацикловир гидрохлорида после гемодиализа. Во время гемодиализа период полувыведения ацикловира после приема валацикловир гидрохлорида составляет около 4 часов. Около трети ацикловира в организме удаляется при диализе в течение 4-часового сеанса гемодиализа.

Перитонеальный диализ: Не имеется информации, относящейся к приему валацикловир гидрохлорида у пациентов, получающих перитонеальный диализ. Изучалось влияние хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) и непрерывной артериовенозной гемофильтрации с сопутствующим гемодиализом (CAVHD) на фармакокинетику ацикловира. Удаление ацикловира после ХАПД и CAVHD менее выражено, чем при гемодиализе, и фармакокинетические параметры напоминают параметры у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ХПН), не получающих гемодиализ. Таким образом, нет необходимости в дополнительных дозах валацикловир гидрохлорида при ХАПД или CAVHD.

Побочное действие

В результате клинических испытаний были выявлены следующие побочные реакции:

У взрослых:

Острая почечная недостаточность и побочные эффекты со стороны нервной системы не являются общими, но могут быть серьезными у некоторых пациентов, принимающих таблетки Валацикловир.

Побочные эффекты со стороны нервной системы включают агрессивное поведение, неустойчивость движений, шаткость походки, спутанность сознания, речи, галлюцинации, судороги. Нарушения со стороны почек и проблемы со стороны нервной системы наблюдаются у пациентов, у которых уже есть заболевания почек, а также у пожилых пациентов, у которых функция почек снижена из-за возраста. К общим побочным реакциям у взрослых относятся: головная боль, тошнота, боль в животе, рвота и головокружение. Побочные реакции у ВИЧ-инфицированных взрослых: головная боль, усталость и сыпь. Эти побочные реакции обычно умеренны и не вынуждают пациентов прекращать прием таблеток Валацикловир.

Другие, менее распространенные, побочные реакции у взрослых: болезненные менструации у женщин, боли в суставах, депрессия, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение AЛT, АСТ, снижение количества нейтрофилов и снижение количества тромбоцитов, назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей.

Педиатрические пациенты в возрасте от 12 до 18 лет: головная боль, тошнота.

Педиатрические пациенты в возрасте от 1 месяца до 12 лет: диарея, гипертермия, обезвоживание, вирус простого герпеса и насморк. Не наблюдалось клинически значимых изменений лабораторных показателей.

Кроме того, наблюдались следующие побочные реакции в ходе пострегистрационного применения валацикловир гидрохлорида:

Аллергические реакции: острые реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, отёк Квинке, одышка, зуд, сыпь и крапивница.

Со стороны центральной нервной системы: агрессивное поведение, возбуждение, атаксия, кома, спутанность сознания; помутнение сознания, дизартрия, энцефалопатия, мании и психоз, в том числе слуховые и зрительные галлюцинации, судороги, тремор.

Со стороны органа зрения: зрительные нарушения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: диарея, аномалии ферментов печени, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, почечная боль (может быть связано с почечной недостаточностью).

Гематологические показатели: тромбоцитопения, апластическая анемия, лейкоцитокластический васкулит, тромбоцитопенический акроангиотромбоз / гемолитический уремический синдром. Со стороны кожных покровов: эритема, сыпь, включая фотосенсибилизацию, алопеция.

Прочие: отек лица, гипертония, тахикардия.

Противопоказания

Валацикловир гидрохлорид противопоказан пациентам с клинически значимыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилаксия) на валацикловир, ацикловир или любой компонент препарата.

Передозировка

Следует соблюдать осторожность для предотвращения случайной передозировки Осадки ацикловира в почечных канальцах могут наблюдаться из-за повышенной растворимости (2,5 мг / мл) в интратубулярной жидкости. В случае острой почечной недостаточности и анурии пациенту может помочь гемодиализ при восстановлении функции почек.

Меры предосторожности

Тромбоцитопенический акроангиотромбоз/гемолитический уремический синдром в некоторых случаях приводящие к смерти, наблюдались у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также у реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга и почечного трансплантата, участвующих в клинических исследованиях валацикловир гидрохлорида в дозе 8 г в сутки. Лечение валацикловир гидрохлоридом должно быть немедленно прекращено при наблюдении клинических признаков, симптомов и лабораторных отклонений в соответствии с тромбоцитопеническим акроангиотромбозом/гемолитическим уремическим синдромом.

Острая почечная недостаточность:

Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы у:

- пациентов пожилого возраста с или без снижения функции почек. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловир гидрохлорида гериатрическим пациентам, для людей с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы.

- пациентов с основными заболеваниями почек, которые получали валацикловир гидрохлорид выше рекомендуемых доз для уровня функции их почек. Пациентам с почечной недостаточностью при назначении валацикловир гидрохлорида рекомендуется снижение дозы.

- пациентов, получающих другие нефротоксические препараты. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловир гидрохлорида пациентам, принимающим потенциально нефротоксические препараты.

- пациентов без соответствующей гидратации. Осадки ацикловира в почечных канальцах могут наблюдаться при повышенной растворимости (2,5 мг/мл) в интратубулярной жидкости. Соответствующая гидратация должна поддерживаться у всех пациентов.

Центральная нервная система:

Побочные реакции центральной нервной системы, в том числе возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, бред, судороги и энцефалопатия, были зарегистрированы у взрослых и педиатрических пациентов с или без сниженной функции почек и у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые получали большие рекомендуемые дозы валацикловир гидрохлорид для уровня функции их почек. Пожилые пациенты вполне вероятно могут иметь побочные реакции центральной нервной системы. Прием валацикловир гидрохлорида должен быть прекращен при появлении неблагоприятных реакций центральной нервной системы.

Особенности применения

Применение в педиатрии:

Эффективность и безопасность применения валацикловира не были установлены у педиатрических пациентов:

  • Младше 12 лет с простым герпесом;
  • Младше 18 лет с генитальным герпесом;
  • Младше 18 лет при опоясывающем герпесе;
  • Младше 2 лет с ветряной оспой;
  • У новорожденных с подавляющей терапией после герпетической инфекции.

Гериатрическое использование:

У пожилых пациентов наблюдается снижение функции почек и требуется снижение дозы препарата. У пациентов пожилого возраста также чаще встречаются неблагоприятные побочные реакции со стороны почек и центральной нервной системы.

Нарушения функции почек:

При назначении валацикловир гидрохлорида пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы.

Применение во время беременности и в период лактации:

Не проводилось никаких соответствующих и хорошо контролируемых исследований валацикловир гидрохлорида или ацикловира у беременных женщин. На основе перспективных данных регистра беременных у 749 беременных женщин общий уровень врожденных дефектов у младенцев, подвергавшихся воздействию ацикловира внутриутробно, такой же, как у младенцев в общей популяции населения. Валацикловир гидрохлорид следует применять во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода.

Перспективный эпидемиологический регистр использования ацикловира во время беременности был создан в 1984 году и завершен в апреле 1999 года. В него были включены 749 беременных женщин, подвергшихся системному приему ацикловира в течение первого триместра беременности, зарегистрировано 756 результатов. Встречаемость врожденных дефектов приблизительно равна им же в общей популяции. Тем не менее, небольшой размер регистра недостаточен, чтобы оценить риск для менее распространенных дефектов или признать надежными и окончательными выводы относительно безопасности ацикловира у беременных женщин и их развивающихся эмбрионов.

При исследовании на животных тератогенного воздействия препарата не было выявлено.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется с грудным молоком. После назначения валацикловира внутрь в дозе 500 мг Cmax ацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации в крови матери. Отношение AUC ацикловира, находящегося в грудном молоке, к AUC ацикловира в плазме матери составляло 1,4–2,6 (в среднем 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке — 2,24 мкг/мл. При назначении кормящей матери валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в день ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/день. Валацикловир в неизмененном виде не определяется в крови и грудном молоке матери или моче ребенка. Валацикловир следует назначать кормящим женщинам с осторожностью, только в случае необходимости.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами:

Препарат не влияет на способность к управлению автотранспортом и на занятие видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Клинически значимых взаимодействий у пациентов с нормальной функцией почек не установлено. Циметидин и пробенецид (по отдельности или вместе) после приема валацикловира в однократной дозе 1000 мг повышают Cmах и AUC и снижают почечный клиренс ацикловира. Фармакокинетика валацикловира не меняется при одновременном приеме с дигоксином, алюминий/магнийсодержащими антацидами, тиазидными диуретиками. Нефротоксичные препараты повышают риск развития почечной недостаточности и нарушений со стороны ЦНС.

Клинически значимого взаимодействия препарата с пищей не выявлено.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 10 или по 20 таблеток в банки. Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск из аптек

По рецепту врача.