Новые возможности в лечении синдрома Стивенса-Джонсона - токсического эпидермального некролиза у детей

Согласно современной номенклатуре терминов синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) объединяются в общую нозологию, известную в литературе под названием синдром Стивенса-Джонсона - токсический эпидермальный некролиз (ССД-ТЭН) [17, 19]. Оба синдрома рассматриваются в настоящее время как клинические варианты единого патологического процесса, индуцированного у детей чаще всего инфекцией и лекарственными средствами, реже - злокачественными и аутоиммунными заболеваниями [1, 15, 16, 18, 24]. Нередко наблюдается сочетание различных этиологических факторов [9]. У многих пациентов истинную причину развития ССД-ТЭН установить не удается. Такие случаи относятся к идиопатическим [19, 20]. Среди инфекционных возбудителей, ответственных за развитие ССД-ТЭН, наибольшее значение имеют вирусы и бактерии, реже причиной являются микрогрибы и простейшие. В развитии индуцированного лекарственными средствами ССД-ТЭН ведущую роль играют пенициллины, фторхинолоны, макролиды, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, противосудорожные препараты.

ССД-ТЭН характеризуется буллезным поражением кожи и слизистых оболочек с отслойкой эпидермиса и образованием обширных эрозий в результате слияния и вскрытия пузырей. В патологический процесс обязательно вовлекаются слизистые оболочки. Особенно страдают желудочно- кишечный тракт, мочеполовая и дыхательная системы, глаза. При ССД («малая форма ТЭН») на первый план выступает эрозивное поражение слизистых оболочек, чаще всего выходных отверстий: глаз, полости рта, мочеполовой системы, ануса. Площадь отслойки эпидермиса составляет не более 10 % поверхности тела. При ТЭН преобладает поражение кожи (отслойка эпидермиса более 30 % поверхности тела), хотя возможны глубокие язвеннонекротические изменения и отслоение слизистых оболочек гортани, трахеи, бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, уретры. Встречается переходная форма ССД-ТЭН («overlapping» SJS-TEN), при которой площадь отслойки эпидермиса составляет от 10 до 30 % поверхности тела [23].

Синдром Стивенса-Джонсона - токсический эпидермальный некролиз - потенциально опасное для жизни заболевание. По данным зарубежной печати, летальность при ССД составляет 5 %, среди больных ТЭН она возрастает до 30-35 %, а в некоторых случаях может достигать даже 50 % [6, 11]. При «overlapping» SJS-TEN летальность колеблется в пределах 10-15 %.

Однако следует признать, что до настоящего времени отсутствует единый подход к лечению ССД-ТЭН у детей. Остается по-прежнему дискуссионным вопрос об эффективности системных глюкокортикостероидов, длительное время считавшихся препаратами выбора в лечении пациентов с ССД-ТЭН [2, 7, 11, 20, 23, 30].

Результаты исследований последних лет обусловливают поиск новых подходов к лечению ССД-ТЭН. Согласно современным представлениям, в основе заболевания лежит сигналиндуцированный апоптоз кератиноцитов, приводящий к отслойке эпидермиса от дермы [22]. Сигнал к апоптозу реализуется при взаимодействии его индукторов с мембранной молекулой - антигеном ARO-1/Fas (CD95), относящимся к семейству рецепторов ФНО. Лекарственные средства и их метаболиты, инфекционные агенты и другие причинные факторы стимулируют продукцию кератиноцитами лиганда апоптоза, известного как CD95 (FasL) лиганд. ARO-1/Fas (CD95) экспрессируется на клетках многих типов, в том числе кератиноцитах, а FasL-лиганд в основном на активированных Т-лимфоцитах. Fas- антиген (CD95) выполняет функцию рецептора для сигналов апоптоза. Установлено, что при ТЭН в эпидермисе повышена экспрессия фактора некроза опухолей (ФНО-а). Активация Fas обусловливает его взаимодействие с Fas-ассоциированным белком, содержащим домен, индуцирующий смерть клетки. Процесс апоптоза может быть блокирован белками-ингибиторами, что предотвращает дальнейшую эксфолиацию эпидермиса, обусловливает снижение числа бактериальных осложнений и увеличивает выживаемость больных. Это обосновывает целесообразность внедрения в протоколы лечения ССД-ТЭН фармакологических препаратов, содержащих блокирующие антитела (внутривенные иммуноглобулины, анти-Fas, анти-ФНО и др.).

Цель настоящей работы - ознакомить читателей журнала с новыми группами лекарственных средств для лечения ССД-ТЭН у детей, применяемых за рубежом и рекомендуемых для внедрения в отечественную клиническую практику. Данной публикации предшествовала большая подготовительная работа с зарубежной литературой последних лет издания. Некоторые из литературных источников приведены в пристатейном списке литературы.

ВНУТРИВЕННЫЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ

Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) представляют собой полиспецифичные иммуноглобулины, изготовленные из плазмы большого числа (от 3000 до 100000 человек) здоровых доноров. Они включают широкий спектр антител, синтезируемых плазматическими клетками человека, а также естественные аутоантитела. ВВИГ содержат преимущественно IgG (90-98 %), небольшое количество IgA и IgM, растворимые рецепторы - CD4 и CD8, белки главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) и некоторые цитокины [14]. Клинический эффект ВВИГ в лечении ССД-ТЭН достигается благодаря наличию в них естественных анти-Fas- антител. Последние способны ингибировать связывание FasL-лиганда с комплементарным ему рецептором Fas (CD95) и блокировать Fas (CD95)-опосредованный апоптоз керати- ноцитов.

В настоящее время за рубежом накоплен достаточно большой опыт успешного лечения ВВИГ пациентов с ССД-ТЭН [21, 25]. Существуют различные схемы терапии. Наиболее эффективной и безопасной дозой ВВИГ для детей при ССД-ТЭН считается 0,5-1,0 г/кг/сут [18]. Рекомендуется вводить ВВИГ в течение трех дней подряд (средняя суммарная доза - 3 г/кг). Ответная реакция организма (прекращение высыпаний, отсутствие прогрессирования эксфолиации эпидермиса) достигается в течение первых двух суток с момента введения ВВИГ у большинства пациентов.

Вопрос о целесообразности применения ВВИГ при ССД-ТЭН в качестве монотерапии или в комбинации с системными глюко- кортикостероидами пока остается открытым. Большинство зарубежных специалистов, изучающих проблему ССД-ТЭН, подчеркивает необходимость дальнейших многоцентровых контролируемых исследований. Имеются сообщения об успешной монотерапии ВВИГ взрослых пациентов с ТЭН [27, 28]. Авторы подчеркивают, что ВВИГ значительно снижают риск летального исхода по сравнению с прогнозируемым и рекомендуют их для лечения ТЭН. Однако в литературе имеются и другие сообщения, отрицающие преимущества терапии ВВИГ [4]. Неоднозначная оценка эффективности ВВИГ при ССД-ТЭН подтверждает необходимость проведения дальнейших сравнительных контролируемых исследований. Однако уже сегодня следует признать, опираясь на опыт зарубежных коллег, что ВВИГ в высоких дозах могут с успехом применяться для лечения ССД-ТЭН у детей.

Серьезным ограничением для широкого использования ВВИГ в клинической практике является их стоимость. За рубежом производственная цена ВВИГ колеблется от 58 до 119 долларов за один грамм препарата [18]. Лечение ВВИГ одного пациента с массой тела 20 кг в дозе 1 г/кг/сут в течение 3 дней обходится в сумму от 3500 до 7000 долларов. Тем не менее, эти затраты оправдывают себя по сравнению с моральными издержками и финансовыми расходами, связанными с длительной госпитализацией пациентов с ССД-ТЭН, лечением осложнений (сепсис, пневмония, желудочно-кишечное кровотечение и др.) и высоким риском летального исхода.

БЛОКИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА (АНТИ-FAS, АНТИ-ФНО)

Определяющая роль в патогенезе ССД- ТЭН сигналиндуцированного апоптоза кера- тиноцитов, пусковым механизмом которого является связывание FasL-лиганда с комплементарным ему рецептором Fas (CD95), обусловливает необходимость дальнейшего поиска белков-ингибиторов, блокирующих этот процесс. Перспективным направлением научных исследований является оценка клинической эффективности моноклональ- ных антител к Fas-рецепторам (анти-Fas) и моноклональных антител против цитоки- нов (анти-ФНО). Этот вопрос активно обсуждается в настоящее время в литературе [10, 22]. Имеются сообщения об использовании в лечении ССД-ТЭН рекомбинантного коло- ниестимулирующего фактора гранулоци- тов (G-KSF) [5, 11, 12].

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Среди иммуномодулирующих препаратов наибольшее внимание исследователей привлекли циклоспорин и циклофосфамид [8, 13]. Иммуносупрессивные средства подавляют активность основных клеточных популяций, принимающих участие в патогенезе
ТЭН (активированных Т-лимфоцитов, макрофагов, кератиноцитов), нарушают метаболизм ФНО-а и препятствуют процессу апоп- тоза. В настоящее время циклоспорин признан эффективным препаратом для лечения ССД-ТЭН. Предполагают, что он может быть использован при ССД-ТЭН в качестве монотерапии, однако нужны дальнейшие рандомизированные плацебоконтролируемые исследования. Рекомендуемая доза циклоспорина составляет 3-5 мг/кг/сут (внутрь или внутривенно), длительность лечения - до двух недель. Затем дозу постепенно снижают (в течение последующих двух недель) до полной отмены препарата [23]. По некоторым данным, лечение циклоспорином ассоциируется с более низкими показателями смертности, чем лечение циклофосфамидом и кортикостероида- ми [3].
Данные относительно эффективности циклофосфамида при ССД-ТЭН противоречивы. Trautmann et al. [26] сообщают об успешном лечении пациентов с ТЭН циклофосфа- мидом в стартовой дозе 300 мг/сут (в качестве монотерапии). Однако Sharma et al. [23] утверждают, что лечение циклофосфамидом существенно не влияет на выживаемость больных и сроки заживления кожных повреждений. Следует отметить, что в литературе описаны случаи циклофосфамидиндуцированного ССД-ТЭН [11].

ТАЛИДОМИД

Одним из механизмов действия талидомида является его потенциальная способность ингибировать активность ФНО-а. Однако попытка использовать талидомид для лечения ССД-ТЭН оказалась безуспешной. Это подтвердили результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, проведенного Wolkenstein et al. [29]. Талидомид применяли в дозе 400 мг/сут в течение 5 дней у 12 взрослых пациентов с ТЭН. Группу сравнения составили 10 больных, получавших плацебо. Авторы сообщают, что 10 из 12 пациентов, лечившихся талидомидом, умерли, в связи с чем дальнейшее исследование было прекращено. В настоящее время талидомид признан непригодным для лечения ССД-ТЭН у взрослых и детей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Благодаря современным достижениям медицинской науки появились новые возможности в лечении такой потенциально фатальной патологии как синдром Стивенса-Джонсона - токсический эпидермальный некролиз у детей. Арсенал практикующего врача пополнился новыми группами лекарственных средств для лечения ССД-ТЭН (ВВИГ, моноклональные антитела к Fas-рецепторам (анти-Fas) и моноклональные антитела против цитокинов (анти-ФНО), циклоспорин и др.). Их применение обосновано исходя из современных представлений о патогенезе заболевания. Назначение ВВИГ в качестве монотерапии или в комбинации с системными глюкокортикостероидами и/ или циклоспорином или другими средствами специфической терапии позволяет прервать патологический процесс, избежать жизнеугрожающих осложнений и увеличить выживаемость больных.

ЛИТЕРАТУРА

1.    Aihara Y., Iso S., Kobayashi Y., Aihara M. Stevens-Johnson syndrome associated with azithromycin followed by transient reactivation of herpes simplex virus infection. / Allergy. - 2004. - Vol. 59. - P. 118.
2.    Aihara M., Ikezawa Z. Clinical study of deceased cases of toxic epidermal necrolysis (TEN) in Japan: Comparative study with surviving cases of TEN and with deceased cases of Stevens-Johnson syndrome. / Jpn. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 109. - P. 1581 - 1590.
3.    Arevalo J. M., Lorente J. A., Gonzalez Herrada C., Jimenez-Reyes J. Treatment of toxic epidermal necrolysis with cyclosporine A. / J. Trauma. - 2000. - Vol. 48. - P. 473 - 478.
4.    Bachot N., Revuz J., Roujeau J-C. Intravenous immunoglobulin treatment for Stevens-Jonhson syndrome and toxic epidermal necrolysis. // Arch. Dermatol. - 2003. - Vol. 139. - P. 33-36.
5.    Bae R. J., Orgill D. P., DeBiasse M. A., Demling R. Management of a patient with advanced AIDS and toxic epidermal necrolysis using human growth hormone and G-CSF // AIDS Patient Care STDS. - 1997. - Vol. 11, N 3. - P. 125-129.
6.    Bastuji-Garin S., Zahedi M., Guillaume J. C., Roujeau J. C. Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome) in 77 elderly patients. // Age Ageing. - 1993. - Vol. 22. - P. 450 -456.
7.    Cohen V., Jellinek S. P., Schwartz R. A. et al. Toxic epidermal necrolysis. Last Updated: May 16, 2006. // eMedicine Wold Medical Library. - Режим доступа: http: // www.emedicine.com/med/ topic2291.htm.
8.    Chave T. A., Mortimer N. J., Sladden M. J. et al. Toxic epidermal necrolysis: current evidence, practical management and future direction. // Br. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 153, N 2. - P. 241 - 253.
9.    Dinerman M. Stevens-Johnson syndrome with Mycoplasma pneumoniae and Enterovirus. // Intern. Pediatrics. - 2004. - Vol. 19, N 4. - P. 237-239.
10.    French L. E. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: our current understanding // Allergol. Int. - 2006. - Vol. 55, N 1. - P. 9-16.
11.    Ghislain P.-D., RoujeauJ.-C. Treatment of severe drug reaction: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and hypersensitivity syndrome. // Dermatology Online Journal 8 (1): 5. - Режим доступа: http: //dermatology.cdlib.org/DOJvol8num1/reviews/ drugrxn/ghislain.html.
12.    Goulden V., Goodfield M. J. Recombinant granulocyte colony stimulating factor in the management
of toxic epidermal necrolysis. / Br. J. Dermatol. - 1996. - Vol. 135, №2. - P. 305-306.
13.    Jarrett P., Rademaker M., Havill J., Pullon H. Toxic epidermal necrolysis treated with cyclosporine and granulocyte colony stimulating factor. // Clin. Exp. Dermatol. - 1997. - Vol. 22, № 3. - P. 146-147.
14.    Kazatchkine M. D., Kaveri S. V. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. / N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345, № 10. - P. 747-755.
15.    Lamoreux M. R., Sternbach M. R., Teresa W. Erythema multiforme. / American Family Physician. - Vol. 74, № 11 (December 1, 2006). - Режим доступа: http: // www.aafp. org/afp/20061201/1883. html.
16.    Leaute-Labreze C., Lamireau T., Chawki D. et al. Diagnosis, classification, and management of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. / Arch. Dis. Child. - 2000. - Vol. 83. - P. 347-352.
17.    Letko E., Papaliodis G. N., Daoud Y.J. et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a review of the literature. / Ann Allergy Asthma Immunol. - 2005. - Vol. 94, N 4. - P. 1081-1206.
18.    Metry D. W., Jung P., Levy M. L. Use of intravenous immunoglobulin in children with Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: seven cases and review of the literature. / Pediatrics. - 2003 - Vol. 112, N 6. - P. 1430-1436.
19.    Ogundele O. Erythema multiforme. Last Updated: June 19, 2006. / Medicine Wold Medical Library. - http: //emedicine.com/EMERG/topic173.htm.
20.    Parrilo S. J. Stevens-Johnson syndrome. Last Updated: Februery 22, 2007. / Medicine Wold Medical Library. - Режим доступа: http: // www.emedicine.com/EMERG/topic555.htm.
21.    Prins C., Kerdel F. A., Padilla S. et al. Treatment of toxic epirermal necrolysis with high-dose intravenous immunoglobulins. /Arch. Dermatol. - 2003. - Vol. 139. - P. 26-32.
22.    Raj D., Brash., Grossman D. Keratinocyte apoptosis in epidermal defelopment and disease. / J. Investigative Dermatology. - 2006. - Vol. 126. - P. 243-257.
23.    Sharma V. K., Jerajani H. R., Srinivas C. R., Valia A., Khandpur S. Proposed IADVL Consensus Guidelines 2006: Management of Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN). - Режим доступа: www.iadvl.org12.pdf?PHPRESSID=ccc26da27f8a3cc580a5 8acce0da7d85.
24.    Sheridan R. L., Shulz J. T., Ryan C. M. et al. Long-term consequences of toxic epidermal necrolysis in children. / Pediatrics. - 2002. - Vol. 109, N 1. - P. 74-78.
25.    Stella M., Cassano P., Bollero D. et al. Toxic epidermal necrolysis treated with intravenous high- dose immunoglobulins: our experience. / Dermatology. - 2001. - Vol. 203, N 1. - P. 45-49.
26.    Trautmann A., Klein C. E., Kampgen E., Brocker E. B. Severe bullous drug reactions treated successfulli with cyclophocphamide. / Br. J. Dermatol. - 1998. - Vol. 139. - P. 1127-1128.
27.    Trent J. T., Kirsner R. S., Romanelli P., Kerdel F. A. Analysis of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis using SCORTEN. / Arch. Dermatol. - 2003. - Vol. 139. - P. 39-43.
28.    Viard I., Wehrli P., Bullani R. et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 human intravenous immunoglobulin. / Science. - 1998. - Vol. 282. - P. 490-493.
29.    Wolkenstein P., Latarjet J., Roujeeau J. C. et al. Randomized comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. / Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 1586-1589.
30.    Yamane Y., Aihara M., Ikezawa Z. Analysis of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japan from 2000 to 2006. / Allergology International. - 2007. - Vol. 56, N 4. - P. 1-7. - Режим доступа: www.jsaweb.jp