Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)

В патогенезе артериальной гипертензии и сердечной недостаточности важная роль принадлежит активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая запускает и в дальнейшем поддерживает порочный круг при этих состояниях.

Функционирование РААС

Основная роль РААС в процессе эволюции заключается в поддержании функции кровообращения в условиях острой кровопотери и дефицита натрия, то есть при недозаполненности сосудистого русла.

Если происходит потеря натрия и воды (диуретики, кровопотеря) или уменьшается кровоснабжение почек, в почках начинается повышенная выработка ренина. Ренин способствует превращению ангиотензиногена, образующегося в печени, в физиоло-гически неактивный ангиотензин I. Ангиотензин под влиянием анпюгензин-преврашающего фермента (АПФ) превращается в активное соединение -ангиотензин II.

Помимо циркулирующих в крови, компоненты РААС обнаружены в почках, легких, сердце, гладкой мускулатуре сосудов, головном мозге, печени и других органах. Эти системы способны синтезировать ангиотензин II в тканях и без поступления ренина извне. Тканевые РАС являются важным фактором регуляции кровоснабжения и функции органов, где они располагаются.

Биологическая роль ангиотензина II

Ангпогензин II обладает широким спектром биологической активности:

1. Стимул ируст специфические ангиотензиновые рецепторы кровеносных сосудов, что оказывает прямое мощное сосудосуживающее влияние на артсриолы, повышая тем самым общее периферическое сопротивление сосудов и АД: тонус вен увеличивается в меньшей степени.

2. Является физиологическим фактором роста. Повышает клеточную пролиферацию, увеличивая размер клеток и их число. В результате этого происходит. с одной стороны, утолщение гладкомышечного слоя сосудов и уменьшение их просвета, с другой, развивается гипертрофия миокарда левого желудочка.

3. Стимулирует выработку в коре надпочечников минералокортикоидного гормона альдостсрона. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия в канальцах почек, в результате чего повышается осмотическое давление плазмы крови. Это, в свою очередь, приводит к увеличению выработки антидиуретпческого гормона (АД Г, вазопресспн) ц задержке в организме воды. В результате повышается объем циркулирующей крови (ОЦК) и нагрузка на миокард, а также увеличивается

отечность сосудистой стенки, что делает ее более чувствительной к сосудо­суживающим влияниям.

4. Увеличивает активность симпатоадреналовой системы: стимулирует выработку в мозговом слое надпочечников норад-реналина, который сам по себе приводит к увеличению спазма сосудов и стимуляции роста мышечных клеток, а также усиливает его действие на уровне постганглионарных нейронов и увеличивает поток адренергических  импульсов  из  специфических  центров  головного  мозга, ответственных за поддержание АД.

5. Оказывает прямое стимулирующее воздействие на секрецию АДГ, повышая чувство жажды (дипсогенный эффект) и солевой аппетит. Этот эффект в сочетании с влиянием ангиотензина II на выработку альдостерона может приводить к еще более выраженной задержке воды и натрия, увеличивая ОЦК и отечность.

Фармакодинамика ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ, уменьшая образование ангиотензина II, тем самым приводят к устранению его неблагоприятного действия на сердечно-сосудистую систему. Это выражается в следующем:

• устраняется сосудосуживающий эффект ангиотензина II и норадреналина;
• уменьшается выработка альдостерона и АДГ, что влечет за собой уменьшение задержки натрия и воды в организме в целом и, в частности, в сосудистой стенке;
• снижается тонус симнато-адреналовой системы;
• уменьшается прямой митогенный эффект ангиотензина II, норадреналина и тромбоцитарного фактора роста и, следовательно, предотвращается, а по некоторым данным уменьшается уже имеющаяся гипертрофия и гиперплазия гладкомышечного слоя сосудов и миокарда.

Последнее свойство привлекает особое внимание в связи со следующими моментами. Гипертрофию миокарда следует, по мнению многих исследователей, рассматривать как начальную стадию сердечной недостаточности вследствие наступающего при этом состоянии нарушения диастолической функции сердца. Гипертрофированный миокард, теряющий свои эластические свойства, как бы находится в состоянии контрактуры и не способен расслабиться во время диастолы. Уменьшающееся при этом диастолическое наполнение сердца влечет за собой снижение сердечного выброса.

Кроме того, на единицу массы гипертрофированного миокарда по коронарным сосудам поступает меньшее, чем необходимо, количество крови, так как рост сосудов происходит гораздо медленнее, чем нарастание мышечной массы - развивается как бы относительная коронарная недостаточность. В условиях хронической гипоксии

миокарда мышечная ткань начинает заменяться на фиброзную, развивается кардиосклероз. Это, с одной стороны, приводит к изменению сократительной способности миокарда левого желудочка (систолическая дисфункция) и падению сердечного выброса, с другой, - нарушается нервно-мышечное проведение, формируются очаги эктопической активности и ге-ешгу, что приводит к возникновению нарушений ритма. Нарушения ритма рассматриваются как наиболее частая причина внезапной смерти.

Следовательно, любые лекарственные средства, уменьшающие гипертрофию миокарда или препятствующие ее прогрессированию, представляют значительный интерес в связи с возможностью задержать развитие сердечной недостаточности и предотвратить возникновение нарушений ритма сердца, а следовательно, и риск внезапной смерти.

Однако этим благоприятный эффект ингибиторов АПФ не исчерпывается. Дело в том, что название «ингибиторы АПФ» является отчасти условным. На самом деле препараты этой группы обладают более разносторонним действием.

Важный аспект действия ингибиторов АПФ связан с увеличением содержания в крови одного из наиболее сильных вазодилатирующих депрессорных веществ -брадикинина. Брадикинин в организме разрушается с помощью кининазы II, той самой, которая превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Блокада этого фермента ингибиторами АПФ приводит к накоплению брадикинина, и следовательно, к увеличению его сосудорасширяющего, натрийуретического и диуретического действия. При этом отмечено увеличение содержания депрессорных простагландинов в большей степени, чем прессорных, увеличение образования в сосудистой стенке окиси азота (эндотелиальный. релаксирующий фактор), что также вносит свой существенный вклад в сосудорасширяющий эффект этих препаратов.

Суммируя вышеперечисленные данные, можно представить себе . действие ингибиторов АПФ следующим образом:

при артериальной гипертензии

• снижение АД, главным образом, за счет уменьшения общего периферического сопротивления сосудов;
• уменьшение толщины мышечного слоя сосудов;
• уменьшение степени гипертрофии миокарда;
• уменьшение задержки натрия и воды;
• увеличение содержания калия;

при сердечной недостаточности

• уменьшение постнагрузки на сердце за счет снижения общего периферического сопротивления и АД;
• уменьшение преднагрузки на сердце за счет снижения венозного возврата;
• уменьшение размеров камер сердца;
• улучшение эластических свойств сосудов и сердца;
• уменьшение задержки натрия и воды;
• увеличение содержания калия.

Таким образом, ингибиторы АПФ обладают рядом положительных свойств, отличающих их от других групп препаратов, применяющихся обычно для лечения больных с артериальной гипертензией и недостаточностью кровообращения.

В отличие от классических вазодилататоров (гидралазина, а-адреноблокаторов, антагонистов  кальция)  сосудорасширяющий  эффект  ингибиторов  АПФ  не сопровождается активацией симпатоадреналовой системы, которая обычно влечет за собой, с одной стороны, задержку натрия и воды (с повышением АД, увеличением ОЦК и отечности), с другой, - компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений. Следует помнить, что тахикардия (особенно у больных с коронарным склерозом), повышая потребность миокарда в кислороде, может повлечь за собой увеличение частоты и интенсивности приступов стенокардии.

В отличие от диуретических препаратов, ингибиторы АПФ не вызывают чрезмерного выведения жидкости и натрия, вследствие чего не развиваются симптомы вторичного гиперальдостеронизма и не происходит активации симпатоадреналовой системы, то есть разрывается «порочный круг», который является основой патогенеза гипертензии и сердечной недостаточности и поддерживается при лечении диуретиками.

В качестве положительного эффекта следует отметить и отсутствие у ингибиторов АПФ неблагоприятного воздействия на различные виды обмена -углеводный, липидный и минеральный, то есть эти препараты не вызывают гиперлипидемии, гипокалиемии, нарушения толерантности к углеводам.

Необходимо подчеркнуть отсутствие привыкания при длительном применении этих препаратов и синдрома «отмены» при необходимости быстро прекратить лечение.

Ингибиторы АПФ обладают еще одним важным свойством, которое следует отметить особо. В настоящее время для препаратов, предназначенных для длительного приема (например, при лечении артериальной гипертензии или сердечной недостаточности) большое значение придается влиянию их на «качество жизни» больных. Это комплексное понятие включает в себя возможность пациентов

сохранять достаточно высокий уровень физической и психической активности, позволяющий выполнять свои трудовые и бытовые обязанности, сохранять адекватные реакции на условия окружающей среды.

В отличие от многих других препаратов, ингибиторы АПФ существенно улучшают качество жизни больных как с артериальной гипертензией, так и с недостаточностью кровообращения. Это выражается в улучшении не только клинической симптоматики заболевания, но и нормализации сна, повышении настроения, появления интереса к общению с окружающими.

В контролируемых исследованиях, включавших десятки тысяч больных, показано, что ингибиторы АПФ способны на 20% уменьшать смертность больных с недостаточностью кровообращения, сокращать число повторных госпитализаций, повышать толерантность к физической нагрузке, уменьшать функциональный класс недостаточности кровообращения, снижать частоту осложнений гипертензии, таких как нарушения мозгового кровообращения, число фатальных и нефатальных инфарктов миокарда.

Появились данные о наличии противоишемического действия у препаратов группы ингибиторов АПФ, об уменьшении развития толерантности к нитратам при их сочетанием применении с ингибиторами АПФ. Важное значение придается возможности этих препаратов препятствовать так называемому ремоделированию левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда. Под ремоделированием понимается комплекс неблагоприятных структурно-функциональных изменений миокарда в постинфарктном периоде, которые сопровождаются ослаблением сократимости и снижением порога фибрилляции. Полагают, что для предупреждения развития недостаточности кровообращения ингибиторы АПФ должны назначаться практически всем больным, перенесшим крупноочаговый инфаркт миокарда, во всяком случае передней стенки левого желудочка.

В последние годы получены результаты о достаточно высокой эффективности ингибиторов АПФ у больных с диабетической нефропатией. Данные препараты способны понижать внутриклубочковое давление за счет расширения эфферентной почечной артерии, что сопровождается достоверным уменьшением степени протеинурии или даже ее  полным устранением.   Таким   образом,   ингибиторы  АПФ   обладают нефропротективным действием. Их рекомендуется назначать при диабетической нефропатии даже больным с нормальным АД. Ингибиторы АПФ на 50% снижают риск развития и прогрессирования почечной недостаточности, уменьшают потребность в проведении диализа, снижают риск смерти.

Нежелательные реакции

Следует  отметить небольшую частоту нежелательных реакций  при использовании препаратов группы ингибиторов АПФ - в пределах 2%. Основные из них - чрезмерное снижение АД, головокружение и головная боль. Гипотензия обычно наблюдается у больных, имеющих исходную гипонатриемию, леченных большими дозами диуретических препаратов. У таких больных лечение необходимо начинать под более тщательным врачебным контролем с маленьких доз. При развитии гипотензии рекомендуется внутривенное введение физиологического раствора натрия хлорида, отмена диуретиков и/или снижение дозы ингибитора АПФ.

Влияние на почки

В редких случаях отмечается протеинурия, которую связывают с развитием мембранозной гломерулопатии. Чаще возникает у больных, перенесших в прошлом заболевания почек, а также получающих высокие дозы препарата (соответствующие более 150 мг/день каптоприла).

Снижение функции почек с повышением уровня азотистых шлаков в крови может наблюдаться при быстром и выраженном снижении АД. В этом отношении требуют особого внимания больные, соблюдающие малосолевую диету или принимающие диуретики. Поэтому за неделю до назначения ингибиторов АПФ целесообразно отменить прием мочегонных и резкое ограничение приема соли с пищей. Лечение ингибитором АПФ начинают с минимальной дозы. Отмечаемое в начале лечения у части больных снижение функции почек при продолжении терапии восстанавливается. Если восстановления не происходит, то ингибитор АПФ следует отменить. При снижении функции почек, особенно на фоне богатой калием диеты, при одновременном применении Р-адреноблокаторов или калийсберегающих диуретиков, может развиться гиперкали емия.

Гиперчувствительность

В редких случаях отмечаются аллергические реакции, ангионевротический отек лица и гортани, требующие отмены препарата.

Кашель

У отдельных больных отмечено возникновение сухого кашля и фарингита, в связи с чем приходится снижать дозу препарата.

Влияние на метаболизм

Хотя ингибиторы АПФ, как уже отмечалось, не оказывают неблагоприятного влияния на все виды обмена, следует помнить, что при сахарном диабете в связи с повышением чувствительности клеток к инсулину и утилизации глюкозы при

лечении ингибиторами АПФ необходим контроль за дозой гипогликемизирующих препаратов.

Влияние на кровь

Выраженная нейтропения (< 1000 в 1 мл) развивается крайне редко, обычно у больных с коллагенозами, почечной недостаточностью, при одновременном применении иммуносупрессантов, новокаинамида, аллопуринола. Может развиваться тромбоцитопения. После отмены препарата эти изменения устраняются.

Противопоказания

• Беременность, так как уменьшается количество амниотической жидкости, у плода отмечается гипотензия, ухудшение функции почек, нарушение развития костей лицевого черепа, контрактуры конечностей, гипоплазия легких.
• Гиперчувствительность к ингибиторам АПФ.
• Гемодинамически значимые стенозы (аортальный и митральный стенозы, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), при которых снижение ОПС может вызвать снижение сердечного выброса и ухудшение коронарного кровообращения.
• Билатеральный стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.

Клинические испытания

Клиническое применение ингибиторов АПФ началось в середине 70-х годов с препарата каптоприл фармацевтической компании Вгу51о1-Муег5-8дшЬЬ. С тех пор было создано большое число препаратов этой группы, различающихся по химической структуре, скорости наступления и продолжительности действия.

Вторым препаратом, получившим наиболее широкое применение в клинической практике, стал эналаприл, который отличается от каптоприла большей продолжительностью действия и отсутствием тиоловой группы. Именно с эналаприлом были проведены наиболее крупные контролируемые исследования, направленные на оценку ' эффективности ингибиторов АПФ у больных с недостаточностью кроворбращения.

В исследовании СОN5ЕN5и8 (СоорегаНуе N01111 5сапс1шау1ап Епа1арп1 Зш-уг/а! 8Шс1у - кооперативное исследование по влиянию эналаприла на выживаемость в Северной Скандинавии) было отчетливо продемонстрировано, что добавление эналаприла в суточной дозе 20 мг к традиционной терапии сердечной недостаточности сердечными гликозидами, диуретиками и нитратами, наряду с улучшением клинической симптоматики уменьшало смертность больных пожилого возраста (старше 70 лет) с тяжелой сердечной недостаточностью. Снижение

смертности было достоверным и через 6 месяцев терапии составило 40%, через 12 месяцев - 31%. Добавление эналаприла почти вдвое увеличивало число людей, у которых уменьшались признаки недостаточности кровообращения и повышалась толерантность к физической нагрузке.

Исследование ЗОЬУО (ЗШйу оГ Ьей Уеп1пси1аг Оузгштсйоп - исследование по лечению дисфункции левого желудочка) объединило данные по 5-летнему применению эналаприла в 23 медицинских центрах Бельгии, Канады и США у больных с недостаточностью кровообращения (фракция выброса < 35%). Прием эналаприла :в суточной дозе 20 мг привел к достоверному уменьшению смертности. Частота необходимости госпитализации снизилась на 36 %. Отмечено улучшение клинической картины заболевания. Следует отметить, что положительный эффект не зависел от этиологии сердечной недостаточности, возраста, расы, пола, наличия стенокардии. Более выраженным был эффект у больных, имевших наиболее низкие значения фракции выброса.

• Еще одно исследование было направлено на сопоставление эффектов эналаприла и традиционных вазодилататоров (изосорбид динитрат + гидралазин) у больных с недостаточностью кровообращения (фракция выброса < 45%), пролучавших постоянную терапию сердечными гликозидами и диуретиками. В данном исследовании было отчетливо показано, что эналаприл снижает смертность больных по сравнению с группой пациентов, получавших другие вазодилататоры. Снижение смертности, в частности, частоты внезапной смерти, можно связать с уменьшением частоты эпизодов желудочковой тахикардии, регистрировавшейся с помощью холтеровского мониторирования.

Результаты, полученные в этих исследованиях, изменили тактику лечения больных с сердечной недостаточностью и отношение к прогнозу у этих больных.

Уже упоминалось о возможности ингибиторов АПФ уменьшать степень гипертрофии левого желудочка и препятствовать его ремоделированию. Показано также улучшение эластических свойств миокарда и сосудов, что особенно важно для больных с артериальной гипертензией и недостаточностью кровообращения. Эти свойства были убедительно продемонстрированы при использовании препарата периндоприл. Периндоприл уменьшает содержание внеклеточного коллагена, поддерживая на нормальном уровне содержание эластина. Благодаря этому происходит противодействие преждевременному старению артерий при артериальной гипертензии, артерии теряют свою ригидность, становятся более эластичными, сопротивление   мелких   сосудов   уменьшается;   уменьшается   и   толщина

субэндокардиального коллагена, что наряду с уменьшением степени гипертрофии миокарда повышает его сократимость и релаксационные свойства.

Описанные выше данные привели к тому, что ингибиторы АПФ стали препаратами выбора при лечении больных с артериальной гипертензией и недостаточностью кровообращения.

Взаимодействие

При недостаточном эффекте монотерапии ингибиторы АПФ применяют в сочетании с другими препаратами, чаще всего с диуретиками. При этом ингибиторы АПФ устраняют вызываемую диуретиками и препятствующую их эффекту активацию РААС и симпато-адреналовой системы. С другой стороны, вызываемая диуретиками активация РАС, увеличивает количество субстрата, на который воздействуют ингибиторы АПФ. При таком сочетании возможен резкий гипотензивный эффект, что требует осторожности и применения малых доз в начале лечения.

Не   рекомендуется   сочетанное   применение   ингибиторов   АПФ   с калийсберегающими диуретиками или препаратами калия из-за риска развития гиперкалиемии; особенно предрасположены к гиперкали емии больные с нарушенной функцией почек. В последние годы получены данные, что при длительном применении ингибиторов АПФ возможно повышение уровня альдостерона, повышенный уровень которого, наряду с неблагоприятным влиянием на водно-электролитный обмен, может быть фактором развития фиброза миокарда. Поэтому рекомендуется в таких случаях сочетать ингибиторы АПФ со спиронолактоном под строгим контролем содержания калия в плазме.

При сочетании ингибиторов АПФ с нифедипином уменьшается выраженность вызываемой последним активации симпато-адреналовой системы и РААС, тахикардии и отечности лодыжек.

При редко используемом сочетании с р-блокаторами последние подавляют наблюдающееся при лечении ингибиторами АПФ повышение активности ренина и потенцируют их гипотензивный эффект; при этом возрастает вероятность развития гиперкалиемии, а при поражении миокарда - недостаточности кровообращения.

При одновременном применении других вазодилататоров (например, нитратов) или диуретиков может раезко снижаться АД, в частности, в ортостатическом положении.

Особенности применения у пожилых

Ингибиторы АПФ в равной степени эффективны у лиц молодого и пожилого возраста. Следует только учитывать, что обусловленные возрастом изменения в

фармакокинетических процессах (всасывание, метаболизм, экскреция) могут приводить к повышению концентрации ингибиторов АПФ в крови и, следовательно, к увеличению выраженности эффекта. В связи с этим рекомендуется начинать лечение с малых доз, не назначать максимальных доз, осторожнее использовать сочетание с диуретиками (более тщательный контроль АД, уровня натрия в плазме).

Характеристика отдельных препаратов

Каптоприл (капотен, тензиомин)

При приеме внутрь быстро всасывается, биодоступность при приеме натощак -70% (пища снижает биодоступность до 30-40%). Максимальная концентрация в крови развивается через 1 час. Частично метаболизируется в печени, выделяется почками. Период полувыведения - 2 часа. После приема внутрь начало действия через 15-30 минут. При приеме сублингвально скорость развития эффекта еще быстрее.

Назначают за 1 час до еды в дозе 25 мг 3-4 раза в день; при необходимости увеличивают дозу до 50-100 мг 3-4 раза в день. При гипертоническом кризе можно принимать сублингвально в дозе 25 мг. Максимальная суточная доза - 450 мг. При назначении в дозе выше 150 мг/день увеличивается частота возникновения нежелательных реакций. У больных с нарушениями функции почек необходимо снижать кратность приема. Выпускается в таблетках по 12,5, 25 и 50 мг.

Эналаприл (ренитек, вазотек, берлиприл, энам, энап)

Представляет собой пролекарство. В печени превращается в активный метаболит - эналаприлат. Биодоступность составляет 60%, причем она не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 4 часа. Период полувыведения - 11 часов. Начало эффекта - через 2-4 часа после приема, максимальный эффект развивается через 8-12 часов, продолжительность - 24 часа. При нарушении функции печени и почек эффект развивается более медленно и сохраняется более длительно.

Назначают вначале по 5 мг 1 раз в день, в дальнейшем при необходимости 10-40 мг/день в 1-2 приема.

Лизиноприл (привпнил, зестрил, даприл)

В отличие от эналаприла не является пролекарством. Биодоступность - 25%, не зависит от приема пищи. Не метаболизируется в печени, выделяется с мочой в неизмененном виде. Максимальная концентрация в крови развивается через 7 часов после приема, период полувыведения - 12 часов. Начало эффекта - через '1 часа,

максимум - через 6 часов, длительность - 24 часа. Назначают в дозе 10-40 (реже до 80) мг 1 раз в день. Выпускается в таблетках по 5, 10 и 20 мг.

Рамиприл (алтаце, тритацё)

Является пролекарством, которое в печени превращается в рамиприлат. Биодоступность - 60%, не зависит от приема пищи. Выделяется преимущественно почками. Максимальная концентрация в крови развивается через 2 часа, период полувыведения составляет 15 часов. Вследствие высокой липофильности может довольно прочно связываться с тканевыми РАС, возможна кумуляция. Начало действия - через 1 час, максимум - через 5 часов, продолжительность - более суток. Назначают по 2,5-10 мг 1 раз в день. Выпускается в капсулах по 1,25, 2,5, 5 и 10 мг, в таблетках по 2,5 и 5 мг.

Фозиноприл (моноприл)

Представляет собой пролекарство. В печени превращается в активный фозиноприлат. Биодоступность составляет 36%, пища снижает ее до 20%. Частично метаболизируется, выводится почками и через ЖКТ. При нарушении функции печени увеличивается выведение препарата с мочой, а при почечной недостаточности

• со стулом. Максимальная концентрация в крови развивается через 3 часа, период полувыведения - 11 часов. Начало эффекта - через 1 час, максимум - через 3-6 часов. Назначают по 10-40 мг/день в 1-2 приема. Выпускается в таблетках по 10 и 20 мг.

Квинаприл (аккупро, акуприл)

В печени активируется с образованием квинаприлата. Максимальная концентрация в крови развивается через 1 час, период полувыведения - 3 часа. Экскретируется почками. Начало эффекта - через 1 час, максимум - через 3 часа, длительность - около суток. Назначают в таких же дозах, . как и фозиноприл. Выпускается в таблетках по 5, 10, 20 и 40 мг.

Цилазаприл (инхибейс)

Активный метаболит - цилазаприлат. Биодоступность снижается при приеме пищи. Начало эффекта - через 1 час, максимум - через 3-7 часов, продолжительность

• до суток. Назначают по 2,5-10 мг/день в 1-2 приема. У пожилых и при поражении печени начинают с дозы 1,25 мг. Выпускают в таблетках по 2,5 и 5 мг.

Периндоприл (престарнум)

Активный метаболит - периндоприлат. Биодоступность составляет 65%. максимальная концентрация в крови развивается через 3-4 часа. Назначают по 2-8 мг/день в 1 прием.