Клиническая фармакология средств для лечения внутренних болезней. Основные принципы медикаментозного лечения

 

Общие подходы к лекарственной терапии

Перед назначением лекарственного препарата врач в той или иной мере должен дать себе ответ на ряд вопросов.

•          Есть ли необходимость в назначении лекарств данному больному?

•          Какова цель лечения?

•          Какое лекарство является средством выбора для данного пациента?

•          Какие побочные эффекты при лечении препаратом наиболее вероятны?

•          Какой должна быть исходная доза, путь введения и режим дозирования лекарства?

•          Как препарат будет взаимодействовать с другими лекарства­ми при одновременном использовании?

Прежде чем начинать фармакотерапию, следует решить действитель­но ли она необходима пациенту? Иногда, особенно при легких формах некоторых заболеваний, лекарственное лечение вовсе не требуется, в других случаях оно не оправдано сложившейся клинической ситуацией.

Если же применение фармакологических препаратов необходимо, следует четко сформулировать цель лечения и ожидаемые результаты. Общими целями любой терапии являются удлинение жизни и повышение ее качества, профилактика осложнений заболе­вания, сохранение трудоспособности.

При выборе лекарства необходимо стремиться к тому, чтобы оно по характеру лечебного действия максимально соответствовало про­явлениям болезни, не влияя при этом отрицательно на сопутствую­щие расстройства или, что лучше, способствуя их ликвидации. Руко­водствуясь этим принципом, надо ограничить количество использу­емых препаратов до минимально требуемого.

Немаловажно взвесить потенциальный риск и пользу, которую несет применение данного лекарства у пациента, а также принять в расчет стоимость лечения, качество жизни и переносимость терапии.

Выбирая дозу и режим приема препарата следует по возможнос­ти учесть многочисленные факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику лекарств, а также и возможные взаимо­действия избранного лекарства с другими препаратами.

 

Факторы, влияющие на фармакодипамику и фармакокиистику лекарств

Дозы лекарств, приведенные в фармакопее и справочниках, явля­ются ориентировочными. В реальной практике их приходится кор­ректировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Пол

К числу особенностей реактивности женщин следует отнести:

• более медленное, чем у мужчин, обезвреживание ксенобиотиков в печени,
• более сильная реакция на гормональные препараты (эстрогены), алкоголь, бензодиазеиины, салицилаты, пропранолол;
• цикличные изменения реактивности в различные фазы месячного цикла, что может вызвать необходимость прерывания лечения, в особенности антикоагуляптами и антиагрегантами;
• высокий риск тромбозов и тромбоэмболий у курящих женщин старше 35 лет, применяющих пероральные контрацептивы.

Возраст

Для лиц старше 60 лет характерец ряд особенностей.

• Замедление всасывания и выведения лекарств органами элиминации, а также изменение распределения лекарств из-за умень­шения мышечной массы и содержания воды в организме, увеличе­ния объема жировой ткани, в результате чего препараты медлен­нее достигают пиковых концентраций, но дольше задерживаются в плазме крови.
• Ослабление регуляторных гомеостатических механизмов и сужение функциональных резервов организма проявляются повышен­ной чувствительностью к лекарствам и частыми побочными реакци­ями. Наиболее типичны гипотензивные реакции, нарушение коро­нарного и мозгового кровообращения, угнетение сознания и аномаль­ная реакция на психотропные средства.
• Наличие сопутствующих заболеваний нередко связано с лече­нием несколькими препаратами и требует учета взаимодействия используемых лекарств.

Эти особенности диктуют необходимость уменьшения сред­них терапевтических доз на 1/3 - ½ от рекомендуемых. Сильнодействующие средства следует применять с чрезвычайной осто­рожностью.

Фармакотерапия детей также имеет определенные особенности.

• Осложнения лекарственного лечения могут проявляться через некоторое время, в процессе роста ребенка (тетрациклииы).
• Некоторые лекарства детям противопоказаны. Требуется осторожность в отношении средств, не проверенных в педиатрической практике.
• Наиболее сильнодействующие и токсические препараты дол­жны назначаться врачом-педиатром.

 

При дозировке лекарств ориентируются на справочные пособия, при отсутствии нужных сведений можно использовать различные алгоритмы, например:

- 1/14 дозы взрослого на каждый год жизни ребенка:

- доза взрослого * возраст(г) / возраст (г) + 12:

- доза взрослого * масса ребенка(кг) / 70.

Беременность

Трудности терапии связаны с риском для плода иди угрозой пре­рывания беременности. Важную роль играет здесь ряд факторов.

Плацентарный барьер легко проницаем для большинства лекарственных средств, за исключением высокомолекулярных (гепарин) и некоторых высокополярных соединений (тубокурарин, сукц­инилхолин).

Концентрации препаратов, безопасные для матери, могут оказаться токсичными для плода.

Риск неблагоприятных последствий растет с увеличением доз и длительности приема лекарств.

Наиболее уязвимый период беременности - первые 12 недель (в этот период не следует применять никаких лекарств).

При необходимости назначения какого-либо средства беременным врачу следует обязательно ознакомиться с инструкцией к пре­парату. Особенная осторожность требуется для лекарств, безвред­ность которых не доказана опытом длительного использования.

По потенциальной опасности использования у беременных лекар­ства делятся на 4 группы.

Особо опасные, часто вызывающие врожденные уродства и пороки развития (цитостатики и другие средства, подавляющие рост и деление клеток, андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды, диэтиастильбэстрол, изотретипоин, варфарип, этанол, иигибиторы АПФ), требуют при использовании прерывания беременности.

Опасные, с высокой вероятностью пороков развития (большинство противоэпилептических и пероральиых противодиабетических средств, прогестагены и эстрогены), назначаются только в крайнем случае.

Условно опасные, опасные при наличии предрасполагающих факторов: возраст беременной моложе 17 и старше 35 лет, тяжелые заболевания, требующие длительного и активного лечения, нарушения функции печени и почек (антибиотики группы тетрациклина, аминогликозиды, левомицетин, сульфаниламиды, салицилаты, про­тивомалярийные и противотуберкулезные средства, непрямые антикоагуляпты, некоторые нейролептики, снотворные, антигистаминные, прогестины, эстрогены), можно использовать только при угро­зе здоровью беременной, значительно превышающей риск неблагоп­риятных последствий для плода.

Вызывающие неонатальную лекарственную зависимость, при длительном употреблении (этанол, барбитураты, опиаты).

Лактация

В период вскармливания лекарства могут проникать в молоко и попадать в организм ребенка. Другая опасность фармакотерапии -подавление лактации вследствие побочного действия лекарств. Противопоказаны:

• средства, подавляющие деление и рост клеток, иммунитет;
• фенобарбнтал (усиление разрушения стероидных гормонов, ослабление сосания, заторможеииость);
• препараты лития (поражение сердца и почек, мышечная гипотония):
• препараты золота (поражения нервной системы, печени, кожи);
• левомицетин (угнетение кроветворения, диспепсия);
• метронидазол (мутагенное и канцерогенное действие, рвота, анорексия);
• циметидии (антиандрогенный эффект, угнетение микросомального окисления);
• радиоизотопные препараты;
• препараты, угнетающие лактацию - ингибиторы секреции пролактииа, половые гормоны и пероральиые контрацептивы.

К потенциально опасным средствам относятся: противоэпилептические, пероральные сахаропонижающие средства, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, резерпин, наркотические и ненаркотические анальгетики, бромиды, некоторые нейролептики и транквилиза­торы, снотворные, бромиды, алкалоиды спорыньи, теофиллин, налидиксовая кислота, изопиазид, антиаритмики, кортикостероиды, стероидные анаболики. М-холинолитики, некоторые гистаминоблокаторы, непрямые антикоагулянты, амантадин и ремантадин. При использовании этих средств нужна большая осторожность, следует стремиться к минимальным дозировкам и длительности лечения.

Кормление ребенка должно совершаться непосредственно перед очередным приемом лекарства.

При необходимости длительного лечения или применения противопоказанных средств следует перевести ребенка на искусствен­ное вскармливание.

Генетические особенности

Изучением генетических особенностей реакции на лекарства за­нимается фирмакогенетика.

Аномальные реакции на различные вещества нередко связаны с генетическим полиморфизмом метаболизма лекарств, который чаще всего реализуются через вариации синтеза ферментов, ответствен­ных за химические превращения того или иного препарата. На прак­тике можно выделить 2 крайние категории (фенотипы) пациентов: лиц с быстрым и медленным метаболизмом данного лекарства.

Резко выраженная наследственная недостаточность определенных ферментов получила название ферментопатии. Это состояние встре­чается относительно редко, однако может вызвать тяжелые токси­ческие реакции при употреблении некоторых лекарств.

Существуют фермептопатии, которые не связаны с метаболизмом лекарств, но способствуют медикаментозной интоксикации, и другие генетические варианты фармакологической реактивнос­ти организма (печеночная порфирия, злокачественная гинертермия и т.д.). Определенный интерес представляет феномен врож­денного снижения реакции на такие лекарственные средства, как: непрямые антикоагулянты, суксаметоний (дитилин), мидриатики, витамин D.

Состояние больного

Нарушения функционального состояния органов и систем вслед­ствие различных заболеваний оказывают не только количествен­ное, но и качественное влияние на реактивность больного по отно­шению к лекарствам. В качестве примера можно выделить ряд об­щих положений.

Снижение функций почек или печени предрасполагает к интоксикации, способствуя нарушению метаболизма и экскреции лекарственных средств, особая осторожность необходима при введении средств с потенциальным нефротоксичееким или гепатотоксическим действием.

Обезвоживание и истощение приводит к уменьшению объема распределения и способствует повышению концентрации лекарств.

Гипоальбумипемия обусловливает снижение связывания лекарств с белками плазмы и повышение их свободной (активной) фрак­ции, что может приводить к усилению действия.

•          Электролитные расстройства могут резко изменять чувствительность тканей, особенно к карднотропным препаратам, так, гипокалиемия резко повышает риск интоксикации сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами.

•          Тяжелые нарушения кровообращения повышают чувствитель­ность к лекарствам, угнетающим сердечно-сосудистую и нервную системы, приводят к ослаблению эффектов сосудосуживающих препа­ратов и кардиотоников и росту их токсических влияний.

•          У больных с дыхательной недостаточностью седативные средства и опиаты вызывают тяжелое угнетение дыхания.

•          Повышение функции щитовидной железы ведет к ускорению метаболизма и ослаблению эффекта ряда препаратов. Гипотиреоз замедляет метаболизм и способствует кумуляции препаратов.

•          При гиперплазии предстательной железы применение холинолитиков или симпатомиметиков может вызвать острую задержку мочи.

•          Аллергические заболевания способствуют развитию гипериммунных реакций на различные препараты.

Курение и алкоголизм индуцируют систему метаболизирующих ферментов: у курильщиков ускорен метаболизм эуфиллина и не­которых других препаратов, у алкоголиков снижена чувствитель­ность к седативным средствам и транквилизаторам, к анестетикам.

Биологические ритмы

Ритмические изменения физиологической активности организма оказывают существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов.

Эффективность и токсичность ряда лекарств может различаться в несколько раз при изменении времени приема в течение суток. Это может использоваться на практике. Примером может служить при­ем пероральпых кортикостероидов в утренние часы, что соответствует физиологическому максимуму эндогенного ритма и способствует уменьшению вторичного подавления надпочечников. Однако в боль­шинстве клинических ситуаций хронобиологический фактор никак не учитывается. Так, у многих пациентов с гипертонической болез­нью ночью АД обычно снижается (в ряде случаев до нормальных значений), между чем гипотензивные средства зачастую назначаются вечером или на ночь, что представляется не только малоэффектив­ным, но иногда и опасным.

При назначении лечения следует стремиться к максимальному уче­ту индивидуальных ритмических колебании параметров гомеостаза.

Взаимодействие лекарств

В большинстве ситуаний при лечении болезней внутренних орга­нов пациентам назначаются от 2 до 6 и более лекарств одновремен­но. Насколько адекватен подобный подход к лечению зависит от кон­кретной клинической ситуации, однако в ряде случаев допускается необоснованное назначение большого количества лекарств одновре­менно - полипрагмазия.

Объективные предпосылки для роста частоты комбинированной лекарственной терапии связаны с увеличением числа сопутствующих заболеваний, особенно у лиц старших возрастных групп, с недоста­точной эффективностью монотерапии при ряде широко распростра­ненных болезней, с широким многообразием предлагаемых на рын­ке лекарств.

Растущая необходимость в сочетании лекарств требует тщатель­ного учета их взаимодействия. Выделяют типы такого взаимодей­ствия: фармацевтическое (непосредственное физико-химическое), фармакокинетическое, фармакодинамнческое.

Фармацевтическое взаимодействие может возникнуть при смеши­вании лекарств перед введением в организм. Чаше оно приводит к инактивации лекарств, реже - к образованию токсических субстан­ций. Такие взаимодействия могут оказаться полезными при исполь­зовании лекарств в качестве антиидотов при отравлениях.

Препараты могут взаимодействовать друг с другом в процессе всасывания, распределения, метаболических превращений и экскреции. В процессе распределения одни лекарства могут вытеснять дру­гие при связывании с белком, что приводит к повышению концент­рации свободной фракции вытесненного вещества.

Наибольшее клиническое значение имеют взаимодействия лекарств в процессе метаболизма. Одни средства могут стимулировать или ингибировать метаболизм других. Индукция ферментов происходит медленно, максимальный эффект развивается в течение 7-10 дней и так же долго сохраняется после отмены препарата-индуктора. Ингибирование микросомальных ферментов возникает быстрее - при достижении нужной концентрации лекарства-ингибитора, однако изменение концентрации зависимого лекарства будет определяться длительностью периода его полувыведения (в среднем 4 T1/2). Сопут­ствующая лекарственная терапия может нарушать почечную экск­рецию активного препарата.

Все многообразие лекарственных взаимодействий по качествен­ному признаку можно условно объединить в несколько видов.

1. Синергизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования превышает эффект наиболее активного из препаратов:

a) аддитивное взаимодействие - общий эффект взаимодействия меньше суммы эффектов каждого из препаратов;

b) суммация - общий эффект взаимодействия равен сумме эффек­тов каждого из препаратов:

c) потенциирование - общий эффект взаимодействия больше сум­мы эффектов каждого из препаратов.

2. Антагонизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования меньше эффекта какого-либо из препаратов:

a) частичный антагонизм - приводит к ослаблению действия лекарств;

b) полный антагонизм - означает полную взаимную инактивацию лекарств.

Как синергизм, так и антагонизм могут быть прямыми и непрямы­ми. В первом случае взаимодействующие лекарства имеют единую точку приложения, во втором - реализуют свои эффекты через раз­личные механизмы.

Взаимодействие лекарств может наблюдаться не только в отношении полезного, но и побочного действии. При комбинировании большого числа лекарств результаты их взаимодействия предсказать практически невозможно, поэтому оправдано стремление к минимизации числа на­значаемых препаратов. Вот некоторые из возможных способов:

• использование только самых необходимых лекарств, эффективность которых убедительно доказана наукой и клинической практикой;
• назначение средств, воздействующих как на основное, так и на сопутствующие заболевания;
• использование кратковременного или прерывистого (курсо­вого) приема лекарств при некоторых заболеваниях;
• последовательное назначение лекарств сходного действия;
• лечение обострения основного заболевания при временном от­казе от лечения сопутствующих болезней вне обострения;
• изменения образа жизни пациентов, существенно влияющие на течение и прогноз заболевания, а также на интенсивность лекарственного лечения.

Сведения об основных взаимодействиях препарата с другими ле­карствами можно обнаружить и инструкции к нему или в фармакологических справочниках.

Феномены, возникающие при длительном приеме лекарств

Феномен кумуляции

Избыточное накопление лекарства в организме, вызывающее побочные, токсические реакции или осложнения.

Стабильная поддерживающая доза препарата при достижении равновесной терапевтической концентрации обеспечивает устойчивое содержание лекарства в организме. Однако превышение дозы, колебания скорости инактивации или выведения лекарства могут приводить к избыточной его задержке в организме. Потенциальная опасность кумуляции выше для медленно метаболизируемых и элиминируемых лекарств, препаратов с отсроченным по времени действием, веществ, прочно связывающихся с различны­ми тканями и средами организма. В их число входят: сердечные гликозиды, кордарон, непрямые антикоагулянты, витамины А и D, некоторые барбитураты и другие лекарства с большим перио­дом полувыведения.

Для предупреждения кумуляции при назначении потенциально опасного препарата следует:

• максимально учитывать индивидуальные особенности больного;
• обеспечить тщательный клинический контроль фармакологического действия при подборе дозы (измерение концентрации);
• повышать дозу лекарства не ранее, чем через 4 периода полувыведения после назначения или предыдущей коррекции;
• периодически удлинять интервалы между приемами препара­та при высоком риске кумуляции (например, прекращение приема дигоксииа на 1-2 дня в неделю);
• гибко изменять дозу при назначении взаимодействующих средств и ухудшении функции органов, обеспечивающих элимина­цию лекарства.

 

Существует понятие функциональной кумуляции - нарастания лечебного или токсического эффекта в отсутствие накопления лекарства. Подобное действие характерно для противоопухолевых средств, некоторых антигипертензивных препаратов, адаптогенов и др.

Феномен толерантности

Феномен толерантности или привыкания характеризуется посте­пенным ослаблением действия препарата вплоть до полной утраты активности. При развитии лекарственной устойчивости у микроорга­низмов или опухолевых клеток используется термин резистентность (к антибиотикам, химиотсрапевтическим препаратам). Быстрое раз­витие толерантности после приема одной или нескольких доз лекар­ства называется тахифилаксией. Этот феномен весьма характерен для эфедрина, нитратов пролонгированного действия. У лекарств с об­щей точкой приложения или сходным химическим строением нередко наблюдается перекрестная толерантность (антибиотики).

Профилактика и преодоление толерантности представляет собой сложную задачу, возможными способами ее решения могут быть:

• прерывистый режим назначения препарата или его временная замена другим (пролонгированные нитраты);
• ограничение минимального интервала между введениями (про­лонгированные нитраты, ингаляционные бета-агонисты);
• увеличение дозы при хорошей переносимости и широте терапевтического диапазона лекарства (чаще временный эффект);
• замена лекарства другим, сходным по лечебному действию при отсутствии перекрестной устойчивости (антибиотики, антиаритмики);
• комбинирование с препаратом другого механизма действия.

 

Феномен рефрактерности

Исходная нечувствительность пациента к данному лекарству. Она может быть мнимой, если обусловлена неадекватной дозировкой, ле­карственной формой или путем введения препарата, а также антагонистическим взаимодействием с другими средствами. Истинная рефрактериость требует отмены лекарства.

Синдром “отмены”

Объединяет в себе 2 феномена, возникающих после прекращения длительной (недели, месяцы) фармакотерапии.

Феномен “отдачи” или “рикошета” - резкое обострение симпто­мов болезни, по поводу которых препарат был назначен. Характе­рен для бета-адреноблокаторов, клофеллина, H2-гистаминоблокаторов, кортикостероидов, снотворных средств - после длительного ис­пользования их следует отменять постепенно.

Феномен “отмены” - чаще наблюдается при терапии гормональ­ными средствами, связан с выпадением физиологической функции, вторично подавленной в процессе лечения. При этом отмечается по­явление симптомов, ранее не наблюдавшихся при данном заболева­нии. Типичный пример синдрома - развитие острой недостаточнос­ти коры надпочечников при резкой отмене кортикостероидов.

Феномен “отрицательного последействия”

Усугубление симптомов заболевания, следующее после положи­тельной фазы лечебного действия препарата (пролонгированных нит­ратов, ингаляционных бета-агонистов). Может наблюдаться при од­нократном приеме лекарства.

Парадоксальный эффект

Обострение симптомов заболевания, по поводу которого назна­чено лечение. Примером может быть проаритмогенное действие ан­тиаритмических средств.

Феномен лекарственной зависимости

Проявляется ухудшением психического и физического состояния больного при отмене препарата, наиболее актуален для психотропных средств, наркотиков и алкоголя. Для профилактики его возник­новения потенциально опасные средства следует назначать по вес­ким показаниям и максимально короткими курсами.

Некоторые принципы рациональной фармакотерапии

1. Число используемых препаратов следует ограничить до минимально необходимого, нежелательно одновременное назначение более трех лекарств амбулаторно.

2. При комбинировании лекарств-синергистов дозу каждого из них уменьшают в 1,5-2 раза.

3. Желательно максимально упростить режим приема лекарств, отдавая предпочтение препаратам длительного действия.

4. При необходимости длительной терапии следует принять в рас­чет соотношение “стоимость - эффективность” лекарств и финансо­вые возможности пациента.

5. Необходимо проинформировать пациента о целях и длительности лечения, ожидаемых результатах, принципе действия назначаемых лекарств, предупредить о возможных побочных эффектах и их распоз­навании. взаимодействии препаратов с алкоголем, влиянии на вожде­ние автомобиля и т.д. Подробно следует обсудить (и записать!) режим приема препаратов, указать время и способ приема лекарства, действия пациента при вынужденном или случайном пропуске приема.

6. Следует стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей действующей дозой лекарства.

7. Тактика дозирования (постепенное наращивание дозы. ударная с переходом на поддерживающие дозы, стабильная поддержива­ющая доза, постепенное уменьшение дозы и др.) зависит от специфи­ки используемого препарата и клинической ситуации.

8. При коррекции дозы не рекомендуется увеличивать ее более, чем на 50% от исходной.

9. Адекватная оценка результатов коррекции дозы возможна не ранее, чем через 4 периода полувыведения препарата при условии регулярного приема (необходимо также внести поправку на сроки развития фармакологического эффекта).

10. Отмена некоторых лекарств должна выполняться постепенно (кортикостероиды, бета-адреноблокаторы, клофеллип, Н2-блокаторы). Необходимо предупредить об этом больного.

11. Необходимо сформировать у больного высокую привержен­ность к назначенному лечению.

12. При отсутствии ожидаемого эффекта следует проанализировать возможныe причины.

 

Причины неэффективности лекарственной терапии

1. Неверно установленный диагноз.

2. Неадекватиый выбор лекарственного препарата (препаратов).

3. Нерациональный или трудно выполнимым режим приема пре­паратов (слишком частый прием, большое количество лекарств, не­удобные лекарственные формы, высокая стоимость лечения и т.д.).

4. Неблагоприятное взаимодействие лекарств; нерациональное сочетание или антагонизм с другими лекарствами, используемыми одновременно для других целей.

5. Недостаточные дозы лекарств.

6. Heгaтивное влияние сопутствующей патологии.

7. Феномены, развивающиеся при длительном приеме лекарств:

развитие толерантности (эффект “ускользания”), выраженный фено­мен “последействия”, синдром “отмены” и др.

8. Низкая приверженность больного к лечению (нерегуляр­ный прием лекарств, преждевременное прекращение лечения, отказ от него, слабоумие и психические отклонения, аггравация к симуляция).

 

Пути повышения приверженности больного к назначенному лечению

Низкая приверженность нацистов к проводимому лечению одна из важнейших причин неэффективности или недостаточной эффективности медикаментозной терапии различных хронических заболеваний.

Способы, с помощью которых можно улучшить ситуацию.

• Выясните отношение больного к проводимому лечению.
• Установите четкую цель и перспективы лечения.
• При необходимости длительного или пожизненного лечения доведите до сознания больного важность продолжительной терапии, ее безопасность и преимущества.
• Детально растолкуйте больному (или родственникам) режим приема лекарств, запишите его на бумаге.
• Информируйте больного о его заболевании, вовлекайте паци­ента и его родственников в процесс лечения.
• Приучайте больного к ежедневному анализу своего состояния, измерению АД, пикфлоуметрии, контролю сахара в крови и моче и т.д.
• Введите прием лекарств в рутинный распорядок дня (приурочь­те его к гигиеническим процедурам, приему нищи и т.д.).
• Поощряйте изменения образа жизни, необходимые для успешного лечения (отказ от курения, алкоголя, снижение массы тела и т.д.).
• Поддерживайте контакт с больными, спланируйте четкий гра­фик очередных посещений.
• Делайте лечение максимально простым и недорогим.
• Помните о возможных побочных эффектах лечения, старай­тесь их предупредить, уменьшить или облегчить.
• Поддерживайте стремление больного к достижению лечебной цели. Найдите силы прекратить безуспешное лечение и найти пра­вильный подход.