Клиническая фармакология средств для лечения внутренних болезней. Лекарственная противовоспалительная терапия.
Противовоспалительная терапия является важным, а подчас основным элементом патогенетического лечения множества заболеваний внутренних органов. Ее рациональное осуществление представляет актуальную задачу как для терапевтов разных специальностей, так и для врача общей практики. Принципы и методика проведения противовоспалительной терапии наиболее полно воплощаются в лечении заболеваний соединительной ткани (коллагенозов). Они могут в определенной степени послужить примером воздействия на воспалительный процесс различного генеза.
Коллагенозы характеризуются системным иммуновоспалительным поражением соединительной ткани и ее производных. Их объединяет отсутствие четкого моноэтиологического фактора как причины болезни, общность патогенеза (иммунные и аутоиммунные механизмы развития), патоморфологии (дезорганизация основного вещества соединительной ткани, фибриноидный некроз, лимфоидные и плазмоцитарные инфильтраты) и клиники (полициклическое прогрессирующее течение, обострения под влиянием неспецифических воздействий, полиорганность и многосистемность поражений), положительный эффект от терапии глюкокортикоидами, цитостатиками и нестероидными противовоспалительными средствами. Одним из таких заболеваний, занимающим ведущее место по частоте и распространенности, является ревматоидный артрит (РА), на примере лечения которого в данной главе и будет обсуждаться проблема рациональной противовоспалительной терапии.
ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ
В воспалительном процессе традиционно выделяют три фазы: острое воспаление, иммунную реакцию и хроническое воспаление. Специфический или неспецифический этиологический фактор вызывает острое воспаление как первоначальный ответ на повреждение тканей. Оно опосредуется высвобождением медиаторов воспаления - аутакоидов (гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, ряда других биологически активных веществ), компонентов комплемента и обычно проявляется до развития иммунной реакции.
Иммунный ответ возникает тогда, когда иммунологически компетентные клетки активируются в присутствии чужеродных организмов или антигенов, высвобождаемых во время воспалительного процесса. Исход иммунного ответа может быть благоприятным для больною, например, когда он заканчивается фагоцитозом или нейтрализацией чужеродного организма, и неблагоприятным, если он приводит к хроническому воспалению без устранения причины повреждающего процесса. При хроническом воспалении высвобождается целый ряд специфических медиаторов, которые не являются ведущими в развитии острого воспаления (интерлейкины 1, 2 и 3, GM-CSF- фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов - макрофагов, PGFG-фактор роста, продуцируемый тромбоцитами, фибробластами, макрофагами). РА - одно из наиболее важных патологических состояний с участием этих медиаторов, при котором хроническое воспаление вызывает боль и деструкцию кости и хряща, приводит к тяжелой инвалидности и возникновению системных изменений, резко ухудшающих качество жизни и сокращающих ее продолжительность.
PA - хроническое аутоиммунное системное воспаление соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита. Этиология заболевания не установлена. В последние годы выявлена роль генетических факторов: у 52% больных РА обнаруживаются антигены гистосовместимости системы HLA-DW4, DRW4. изменен генетический контроль над иммунными реакциями. Среди возможных причин болезни обсуждается роль инфекционных агентов: стрептококков, микоплазм, гальпровий, вирусов. К развитию ее предрасполагают охлаждение, травма сустава, холодный влажный климат.
Наряду с другими коллагенозами, PA относят к болезням аутоагрессии, при которых происходит аутоиммунизация организма к различным компонентам собственных клеток и тканей и развитие гиперчувствительности замедленного типа, поддерживающей хроническое воспаление. Аутоиммунизация развивается как следствие появления запретных клонов иммунокомпетептных клеток, способных вырабатывать антитела к неизмененным антигенам собственного организма. Это становится возможным в результате денатурации собственных белков (антигенов), которые для иммунокомпетентных клеток становятся “чужеродными», однако образующиеся к ним антитела взаимодействуют и с неизмененными антигенами.
Гипотетический этиологический фактор РА повреждает синовиальную оболочку сустава, развивается ответная местная иммунная реакция, и плазматическими клетками синовии продуцируется измененный агрегированный IgG. Он распознается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазматические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают вырабатывать к нему антитела - ревматоидные факторы (РФ). Важнейшим является РФ класса IgM, который обнаруживается у 70-80% больных РЛ. Доказано также существование и других типов РФ - IgG и IgA. При определении в крови больных классического РФ, представленного IgM, говорят о серопозитивном варианте РА. К настоящему времени у больных РА также выделен целый ряд аутоантител к ДИК, ядрам клеток, коллагену, форменным элементам крови. Не исключается развитие хронического воспаления и как следствия генетически детерминированных аутоиммунных процессов, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов.
Взаимодействие агреированного IgG с ревматоидными (факторами приводит к образованию иммунных комплексов, которые фагоцитируются нейтрофилами и макрофагами синовиальной оболочки. Процесс фагоцитоза сопровождается повреждением нейрофилов и выделением лизосомальных ферментов. Под воздействием последних из субстанций-предщественников образуется арахидоновая кислота и синтезируются различные эйкозапоиды (простагландины, тромбоксаны, липоксины, лейкотриены, эндоперекиси, фактор активации тромбоцитов). Возбуждение мембран нейтрофилов вызывает образование свободных радикалов кислорода. Путем восстановления молекулярного кислорода образуется супероксид-анион, который стимулирует продукцию других реактивных молекул, например перекиси водорода и гидроксильных радикалов. Их взаимодействие с арахидоновой кислотой приводит к образованию хемотаксических веществ, усиливающих воспалительный процесс. Действие этих факторов, дериватов арахидоновой кислоты и медиаторов хронического воспаления вызывает деструкцию коллагена и других компонентов соединительной ткани кости и хряща. Таким образом, образуются новые источники антигенной стимуляции, обусловливающие прогрессирование заболевания.
Основной иммунологический конфликт, происходящий в синовиальной оболочке суставов, ведет к нарушению обмена синовиальной жидкости, дистрофическим изменениям основного вещества и хондроцитов хряща. Замещение нормальной синовиальной оболочки грануляционной тканью приводит к образованию паннуса, который инвазивно поражает суставной хрящ, а затем и прилегающую к нему костную ткань. Воспалительный процесс распространяется на капсулу сустава и периартикулярные ткани (сухожильные влагалища, сухожилия, связки), что сопровождается возникновением контрактур, подвывихов в суставах, вторичного остеоартроза. Поражение суставного хряща дает фиброзные, а затем и костные анкилозы. Системные проявления РА связывают с развитием иммунокомплексного васкулита.
Критерии диагноза РА, разработанные Американской ревматологической ассоциацией, включают целый ряд признаков, характеризующих активность воспалительного процесса и являющихся на практике основанием для назначения патогенетической терапии. К ним относятся: утренняя скованность, боль в суставе при движении или пальпации, отечность периартикулярных мягких тканей, выпот в полости сустава, подкожные узелки в области естественных костных утолщении, разгибательных поверхностей конечностей или периартикулярно (гистологически - гранулемы с центрально расположенным некрозом, окруженным «частоколом» макрофагов и лимфоидными клетками), обнаружение РФ в сыворотке крови, рыхлый муциловый сгусток при исследовании синовиальной жидкости, пролиферация кроющих клеток синовии с палисадообразным их расположением по отношению к наложениям фибрина, участки некроза.
ЦЕЛИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
1. Основная цель - подавление активности повреждающего процесса и замедление прогрессирования заболевания.
2. Уменьшение боли, которая часто является главным симптомом и основной жалобой пациента.
3. Уменьшение выраженности структурных изменений пораженных тканей (суставов), что препятствует развитию необратимой утраты функции и инвалидизации пациента.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА
При лечении хронического воспалительного заболевания (РА) следует придерживаться ряда принципиальных положений, соблюдение которых обязательно для достижения клинического эффекта.
1. Лечение должно быть этапным (стационар, поликлиника, курорт), индивидуализированным в отношении каждого больного.
2. Пациент должен быть ориентирован в перспективах заболевания и необходимости проводить непрерывное лечение длительно, многие месяцы, годы. Только полное подавление активности процесса гарантирует существенное замедление деструктивно-пролиферативных изменении (костной и хрящевой ткани) и, в перспективе, ремиссию заболевания.
3. Лечение должно быть комплексным с применением противовоспалительных средств быстрого действия, тормозящих прогрессирование воспалительных изменений и базисных препаратов медленного действия, направленных на нормализацию иммунологической реактивности, сочетающихся с воздействием на местный воспалительный процесс (внутрисуставное введение лекарственных средств) и реабилитационными мероприятиями.
4. Лечение требует регулярного клинического и лабораторного контроля, внимательной оценки индивидуальной реакции больного на назначенные препараты.
5. На амбулаторном этапе лечения базисная терапия, начатая в стационаре, продолжается в поддерживающих дозах в сочетании с противовоспалительными средствами.
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ
Выделяют две большие группы противовоспалительных препаратов быстродействующие, подавляющие различные неспецифические факторы воспаления, и медленно действующие (иммунодепрессанты), влияющие на основные иммунные звенья патологического процесса. Кортикостероиды стоят особняком как средства, сочетающие противовосиалительные и иммунодепрессивные свойства.
Классификация противовоспалительных средств
1. Нестероидные противовоспалительные средства.
2. Глюкокортикостсроидные препараты.
3. Малые иммунодепреесанты.
4. Большие иммунодепрессанты.
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС)
Производные салициловой кислоты - салицилаты: Ацетилсалшцилвая кucлота, Лизина ацетилсилицилат, Дифлунизал, Холина силицилат, Аминосалшцилвая кucлота, Натрия силицилат, Салициламид, Meтилсалицилат.
Производные пиразолона - Феназон, Аминофеназон, Memиламuзол-натрий, Кебузон, Трибузон, Фенилбутазон, Проквазон, Флупроквазон.
Производные карбоновых кислот:
- фенилпропионовой к-ты - Ибупрофен, Напроксен, Кетопрофен, Флурбипрофен, Тиапрофеновая кислота.
- фенилуксусной к-ты – Диклофенак-натрий;
- индолуксусной к-ты – Индометацин, Сулиндак;
- антраниловой к-ты - Мефенаминовая кислота, Мефенаминат натрия. Флуменамовая кислота. Флуфеномат алюминия. Толфенамовая кислота;
- других карбоновых кислот - Нифлуминовая к-та, Морнифлумат, Доксибензойная кислота.
Производные оксикама - Пироксикам. Теноксикам.
Производные анилина - Фенацетин, Парацетамол, Препараты разных групп – Диметилсульфоксид, Пробон, Желчь медицинская.
Комбинированные препараты - Аскофен, Цшпримон, Седалгин, Пиркофен, Peoпupuн, Баралгин, Пенталгин и др.
Oбщими чертами НПВС являются:
- неспецифическое действие нa воспалительный процесс любого происхождения;
- сочетание противовоспалительного, жаропонижающего и aнальгетического действий;
- непосредственное антиагрегантное действие и усиление действия антикоагулянтов;
- высокая способность к связыванию с альбумином сыворотки -до 95-99% и большое число лекарственных взаимодействий, главным образом, за счет конкурентного вытеснения препаратов других групп из белкового матрикса.
Основные механизмы действия НПВС:
уменьшение проницаемости капилляров, ограничивающее экссудацию;
стабилизация лизолом, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, повреждающих тканевые структуры;
торможение образования макроэргов (АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилировапия, приводящее к угнетению воспаления;
• торможение синтеза и активации медиаторов воспаления, антикомплементная активность, ингибирование фосфодизстеразы;
изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами;
цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению процессов склерозирования;
Разные препараты могут преимущественно воздействовать на отдельные звенья воспалительного процесса, что служит основанием для иx подбора и комбинирования.
Выраженность противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действий у разных НТВС неодинакова:
по силе противовоспалительного действия препараты составляют следующий ряд - индометацин > ортофен > пироксикам > кетопрофен > напроксен > бутадион > ибупрофен > анальгин > амидопирин > аспирин;
по аналгезирующей эффективности - ортофен > иидометацин > анальгин > амидопирин > пироксикам > напроксен > ибупрофен > бутадиен > аспирин > кетопрофен;
по жаропонижающему действию - индометацин > амидопирин > аспирин > бутадиен.
Непосредственное влияние НПВС на иммунную систему не доказано, хотя в ряде случаев может проявляться их вторичное иммунодепрессивное действие. Оно обусловлено снижением капиллярной проницаемости, способным затруднять контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом, а также стабилизацией лизосомальных мембран в макрофагах, ограничивающей расщепление плохорастворимых антигенов, необходимое для последующих этапов иммунной реакции.
НПВС применяются внутрь, местно и парентерально, хорошо всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, метаболизируются печенью и выводятся преимущественно почками.
Побочное действие: гастралгии, тошнота, рвота, анорексия, реже - гемопатии (анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения) и токсическое поражение ночек («анальгетическая нефропатия»). Вероятность язвообразования наиболее высока (выше, чем у глюкокортикоидов) при лечении ацетилсалициловой кислотой и индометацином. При необходимости применения у больных с заболеваниями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта их лучше назначить в виде свечей или инъекции. Наименее выраженный ульцерогенный эффект характерен для препаратов, дающих ряд ибупрофен > амидопирин > ортофен > анальгин.
При назначении НПВС используют два метода - восходящий и нисходящий. При восходящем методе препарат назначают в небольшой дозе (1-3 таблетки) на 4-5 дней, далее в течение 2-3 дней дозу увеличивают до полной, и после достижения эффекта постепенно снижают до поддерживающей (1/4-1/6 полной) дозы. При нисходящей терапии сразу назначают полную дозу, затем ее снижают до поддерживающей. Эффект терапии НПBC оценивается не ранее, чем через месяц лечения.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Обладает выраженным противовоспалительным действием, обусловленным снижением энергетического обеспечения этого процесса, снижением капиллярной проницаемости и слабым иммунодепрессивным действием за счет связывания SH-групп белков иммунокомпетентных органов. Применяется внутрь только после еды, в растворенном или измельченном виде по 250-1000 мг 3-4 раза в день, но не более 3-4 г/сут, иногда назначается в дозе 0.1 г/кг с переходом на поддерживающую дозу 0.05-0.075 г/кг.
Ацетилсалицилат лизина (ацелизин, аспизол)
Применяется в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства по 1-2 г в/м и в/в 1-3 раза в день.
Дифлунизал (долобид)
Дает анальгетический и противовоспалительный эффекты, но в отличие от аспирина оказывает очень слабое жаропонижающее действие. Назначается внутрь после еды по 250-1000 мг 3-4 раза в день.
Фенилбутазол (бутадион)
Один из наиболее активных препаратов, снижающий энергообеспечение воспалительного процесса, угнетающий активность протеолитических ферментов, уменьшающий проницаемость мембран, обладающий антикоагулянтным действием. Назначается в суточной дозе 300-600 мг, разделённой на 2-3 приёма после еды. При длительном применении часто наблюдаются побочные эффекты: раздражение желудочно-кишечного тракта (в этом плане уступает только салицилатам), лейкопении (вызывает чаще других препаратов), кожные реакции, нарушения водно-солевого обмена, миокардиодистрофия. Более активен, чем другие средства, при подагре и болезни Бехтерева.
Анальгин (метамизол-натрий)
Широко используется как анальгетическое и жаропонижающее средство в таблетках по 0,5 г и в р-ре для инъекций (амп. по 1 мл - 0.5 г активною вещества). Чаще других вызывает серьезные побочные эффекты (необратимая нефропатия, фатальные апластические анемии и агранулоцинтозы).
Ибупрофеи (бруфен, долгит)
Обладает способностью подавлять синтез простагландинов, выраженным анальгетическим эффектом, слабым противовоспалительным действием, хорошо переносится и мало раздражает желудочно-кишечный тракт. Назначается в таблетках и драже по 200 и 400 мг на 4-5 приёмов, суточная доза - 1200-1600 мг. Пища незначительно снижает всасывание препарата. Хорошо переносится, число побочных эффектов небольшое, не имеет мутагенного действия, поэтому может применяться при беременности.
Напроксен (напросин, анапрокс)
Назначается в суточной дозе 500-1000 мг, разделённой на 2 приёма.
Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен, реводин)
Одни из наиболее хорошо переносимых и активных НПВС, способен ингибировать простагландин-синтетазу, чем объясняется его свойство накапливаться в очаге воспаления и обеспечивать противовоспалительный эффект. Действующая доза обычно около 150 мг/сут, разделенная на 3 приёма (ретард-формы применяются 1 раз вдень). Выделяется из организма с мочой и калом. Из побочных эффектов чаще других встречаются головная боль и боли в животе.
Индометацин (метиндол, индоцид)
Одни из наиболее сильных ингибиторов синтеза простагландинов, не рекомендуется для применения в качестве анальгетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, метаболизируется в печени, треть выделяется с калом, остальное с мочой. Препарат является стандартным НПВС, с ним часто сравнивают другие средства. Действующая доза обычно около 200 мг/сут, разделённая на 3-4 приёма. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 4-5 ч, при применении свечей несколько дольше. Препарат более токсичен, однако часто более эффективен, чем аспирин и другие НПВС. Побочные эффекты встречаются у 20% больных, среди них - реакции со стороны нервной и пищеварительной систем, почек, глаз, лейкопения.
Cyлиндак (клинорил)
Сходен с индометацииом, но имеет большую длительность действия и меньшую выраженность побочных эффектов, обычно назначается в суточной дозе 400 мг и 2 приема. Пища незначительно снижает всасывание препарата. Из побочных эффектов чаще других встречаются запоры, боди в животе, тошнота. Несколько более активен, чем другие НПВС, при болезни Бехтерева.
Мефенамовая кислота (понстел)
По противовоспалительной активности ycтyпaeт салицилатам. Пo аналгезирующей активности равноценна бутадиену и превосходит салицилаты, а по жаропонижающему действию равна этим препаратам. Суточная доза 1.5-3 г делится на 3-4 приема. Мефенамовая кислота токсичнее aспирина, ее не следует применять дольше одной недели или назначать детям.
IIupoксикам (роксикам, фелден)
Является ППВС новой структуры с длительным периодом полувыведения, позволяющим принимать его 1 раз в день. Он быстро всасывается в желудке и в проксимальной части тонкой кншки - через час концентрация лекарства в плазме равна 80% от максимальной. Выводится ночками в виде глюкуронида и в меньшем количестве и неизменном виде. Назначается по 10-20 мг/сут однократно. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта возникают у 20% пациентов. Другие побочные эффекты включают головокружение, головную боль, звон в ушах, кожные сыпи.
Парацетамол
Обладает слабым противовоспалительным действием, в связи с чем в ревматологии используется редко. Разовая доза для взрослых 0.5 г. максимальная 1 г. Кратность назначения - до 4 раз в сутки. Максимальная суточная доза - до 4 г. Побочные эффекты схожи с салицилатами, при длительном применении в высоких дозах возможно гепатотоксическое действие.
Диметилсульфоксид (димексид)
В виде 50% р-ра для наружного применения обладает способностью проникать через кожу и усиливать проникновение через кожу других лекарственных веществ. Оказывает противовоспалительное и аналгезирующее действия, также обладает умеренным антисептическим и фибринолитическим эффектами. Препарат применяется (после лекарственной пробы на переносимость) в виде аппликаций на пораженный сустав в течение 20-30 мин 1 раз в сутки в чистом виде или в сочетании с салициловым натрием (2.5 г на 1 процедуру), анальгином (0.5 г), гидрокортизоном (12,5 мг). Курс лечения - 10-15 процедур. Побочные действия включают зудящий дерматит, редко бронхоспазм. Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени или почек.
Глюкокортикостероиды (ГК)
Препараты естественных гормонов: Кopmизoн, Гидрокортизон.
Синтетические аналоги: Преднизон, Пpеднизoлoн. Метилпpеднизoлoн. Беклометазoн. Деперзолон. Дексаметазон. Триамцинолон, Бетаметазон.
ГК - единственная группа лекарств, сочетающая выраженные противовоспалительные и иммунодепрессивные свойства. Их противовоспалительный эффект ярко выражен. Механизм его связан со стабилизацией мембран, в том числе лизосомальных, уменьшением проницаемости сосудов, угнетением пролиферации фибробластов и синтеза коллагена. ГК ингибируют фосфолипазу А2 - фермент, отвечающий за высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных липидов, подавляют экспрессию циклооксигеназы (COXII), блокируя синтез простагландинов, тромбоксанов и ряда других эйкозаноидов. Механизм иммунодепрессивного действия определяется избирательным торможением функции и развития лимфоцитов. Вместе с тем ГК не влияют на общий ход заболевания (РА), и несмотря на угнетение воспаления, деструкция кости и хряща продолжается, поэтому их назначают, главным образом, при обострениях заболевания. Когда преднизолон и его аналоги применяются для долгосрочной терапии, его доза не должна превышать 10 мг/сут. Прием ГК через день при РА неэффективен: у пациентов вновь появляются симптомы заболевания в тот день, когда они не принимают препарата.
Стандартным ГК является предпизолон, именно на него ориентированы схемы лечения. Кортизон системно практически не применяется из-за меньшей эффективности и худшей переносимости, триамциполон при длительном применении вызывает атрофию мышц, слабость, исхудание и оказывает более выраженное ульцерогенное действие по сравнению с преднизолоном. Дексаметазон более других ГК задерживает жидкость в организме. Предпочтительным является использование преднизолона, метилпреднизолона или бетаметазона (самый активный кортикостероид).
Применяют ГКС в режиме нисходящей терапии, темпы снижения до поддерживающей дозы зависят от формы заболевания. В случае суставной формы РЛ назначаются небольшие дозы преднизолона (15-20 мг/сут) или эквивалентное количество других препаратов. Первое уменьшение дозы проводится после достижения клинического улучшения, но не раньше чем через неделю от начала лечения. В дальнейшем суточные дозы продолжают снижать (в среднем на 1.25 мг преднизолона в неделю). Курсовые дозы преднизолона (преднизона) - около 500-600 мг, триамсинолона 400-500 мг, дексаметазона 70-80 мг. При суставно-внсцеральной форме РА поставляющая доза преднизолона составляет 40-60 мг/суткн (15-20 мг при активности 1 степени). Если в течение 24-48 ч состояние больного не улучшается, дозу препарата увеличивают на 25-30%. При быстром прогрессировании системных проявлений (нефротического синдрома, миокардита, перикардита и др.) более оправдана пульс-терапия (применение короткого курса высоких доз), например, метилпреднизолона по 1000 мг 3 дня с последующим переходом на умеренные дозы (менее 30-40 мг/сут).
При коротких курсах лечения осложнения кортикостероидной терапии редки. При длительном применении развиваются характерные для ГК осложнения: развитие артериальной гипертонии, сахарного диабета, синдрома Кушинга, остеопороза, язвы желудка, катаракты, миопатии, нарушений менструального цикла. Следует особо отметить, что при длительной многолетней кортикостероидной терапии развивается стойкая недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (операции, травмы). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники следует повысить суточную дозу ГК на одну таблетку за день до повышения нагрузки и вернуться к прежней дозе через день после прекращения нагрузки. Для предотвращения подавления функции надпочечников ГК назначаются утром в период нарастания эндогенной кортизоловой активности).
Гидрокортизон (кортизон, солюкортеф)
Обладает минералокортикоидной активностью, принимаемой за 1. Его эквивалентная доза (по отношению к 5 мг преднизолона) - 20 мг.
Преднизон
Обладает минералокортикоидной активностью, равной 0.8. Эквивалентная доза - 5 мг. ½ - 60 мин. Начальная доза внутрь для взрослых - 25-50 мг/сут на 2-3 приема, поддерживающие дозы - 10-5- 2 мг.
Ilpeднизолон
Один из наиболее часто используемых оральных ГК. Его минералокортикоидная активность составляет- 0,8. Начальная доза внутрь 1 5-20-40-60-100 мг/сут, поддерживающая доза - 5-10 мг.
Метилпреднизолон (метилпред, урбазон)
Аналог преднизолона, практически не обладающий минералокортикоидной активностью и не задерживающий выведения натрия. Противовоспалительная активность несколько выше, чем у преднизолона: эквивалентная доза 4 мг. Начальная доза - 12-40 мг/сут, поддерживающая - 4-12 мг.
Триамсинолон (кенакорт, noлькортолон, берликорт, ледеркopm, кеналог)
По сравнению с преднизолоном имеет более сильный противовоспалительный эффект и меньшую минералокортикоидную активность (0,05), способствует выведению натрия и жидкости, что позволяет использовать eго при сердечной декомпенсации, асците, нефротическом синдроме. Действие на углеводный обмен в 2-3 раза выраженнее, чем у преднизолона. Эквивалентная доза -4 мг. Кратность в/м введения препарата (кеналог-40) - раз в 2 нед (в месяц) по 1-2 мл. Доза для приема внутрь 8-16-20 мг/сут с последующим: ее медленным снижением.
Дексаметазон (дексазон)
В терапевтических дозах (2-3 мг/сут) относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки натрия и воды в организме (минералокортикоидная активность 0,05). Эквивалентная доза 0.75 мг. Обычная доза для приема внутрь равна 2-3 мг/сут на 2-3 приема, и тяжелых случаях - до 6 мг/сут, поддерживающая доза - 0.5-1 мг/сут.
Малые иммунодепрессанты
Производные 4-аминохинолина: Xлорохина дифосфат, Гидроксихлорохина дифосфат.
Препараты золота: Cанокризин, Mиoкризин, Кризанол, Ауранофин.
D-пеницилламин.
Хиполиновые производные оказывают слабое иммуподепрессивнoе и противовоспалительное действие. Они тормозят развитие лимфоидных клеток, подавляя реакдивиость Т-лимфоцитов в отношении митoгенов, угнетaют хемотаксис лейкоцитов, стабилизируют лизосомальные мембраны, обладают антипролиферативным свойством, угнетают метаболизм нуклеиновых кислот и захватывают свободные радикалы. Однако убедительные доказательства способности хинолинов замедлять прогрессирование эрозивных изменений костей отсутствуют.
Хинолиновые препараты, как правило, назначаются пациентам с медленно прогрессирующим течением РА, у которых не получен достаточный эффект от применения ППВС. Их действие проявляется спустя 4-12 под приема, максимум его наблюдается через 6-10 мес. при отсутствии эффекта в течение года препараты отменяют. Часто их применяют совместно с ППВС, во взаимодействие с другими противоревматическими средствами они не вступают.
Хинолиновые производные переносятся достаточно хорошо, иногда возникают признаки раздражения желудочно-кишечного тракта, кожные реакции, головные боли, депигментация волос. Наиболее серьёзное осложнение - хлорохиновая ретинопатия. Противопоказаний к назначению 4-aминолинов практически нет, осторожность требуется при заболеваниях сетчатки, поражениях печени, психозах, выраженных цитопениях.
Препараты золота занимают одно из ведущих мест в базисной терапии РЛ, хотя точный механизм их действия неизвестен. Возможно, это изменение морфологии и функции макрофагов. Золоту приписывают также другие эффекты: ингибирование активности лизосомальных ферментов и высвобождения гистамина из тучных клеток, инактивация С-компонента комплемента, подавление фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов, снижение количества циркулирующих лимфоцитов, угнетение высвобождения простагландина Е2 из синовиальных клеток и высвобождения лейкотриенов В4 и С4 из полиморфноядерных лейкоцитов.
Терапия золотом показана при активном РА пациентам, у которых после 3-4 мес. лечения НПВС и хинолиновыми препаратами сохранились признаки активного синовита. Кандидатами для терапии золотом являются и больные с активным воспалением и эрозивными изменениями костей на более поздних стадиях заболевания, пациенты с ювенильным РА и с РА при наличии синдрома Шегрена. Препараты не назначают вместе с пеницилламином, так как последний выводит золото из организма.
Препараты концентрируются, главным образом, в синовиальных мембранах, но попадают в печень, почки, селезенку, надпочечники, лимфатические узлы и костный мозг. В течение недели выводится с мочой и калом 40% лекарства, через месяц после в/м введения препарата 75-80% его выводится из организма. Парентеральные формы обычно назначают по 50 мг в/м 1 раз в неделю до достижения курсовой дозы 1000 мг. При отсутствии осложнений и хорошем эффекте терапию можно продолжать неограниченное время, увеличивая интервалы между приемами до двух, трех и четырех недель. Клиническое улучшение обычно наблюдается после нескольких месяцев лечения (до 4).
При лечении препаратами золота могут возникать: зудящий дерматит, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, протеинурия, редко - апластическая анемия (может быть фатальной). Другие побочные эффекты включают стоматит, пигментацию кожи, энтероколит, холестатическую желтуху, периферическую нейропатию, легочные инфильтраты и отложения золота в роговице глаза.
Пеницилламин являемся аналогом аминокислоты цистеина. В клинике используется D-изомер. Механизм его действия связан с разрывом дисульфидных групп макроглобулиновых комплексов, в том числе и РФ, что в итоге приводит к снижению уровня последнего в сыворотке крови. Препарат влияет также на лимфоидно-плазматическую инфильтрацию синовиальной оболочки, где происходит образование РФ, угнетает синтез коллагена, увеличивая содержание его растворимых фракций. Как и препараты золота, он может замедлять прогрессирование деструкции кости и хряща.
D-пеницилламин показан пациентам с активными, прогрессирующими эрозивными ревматоидными поражениями, которые не поддаются лечению препаратами золота. При серонегативных артропатиях препарат не применяют.
Побочные эффекты от приема препаратов золота и пеницилламина схожи, по последний более токсичен, что ограничивает его применение. Препарат может провоцировать аутоиммунные заболевания, в том числе синдром Гудпасчера, системную красную волчанку, гемолитическую анемию и тиреоидит.
Xлорохина дифосфат (делагил, хингамин, peзoxuн)
Применяется в дозе 250 мг/сут после еды. реже - 500-750 мг/сут.
Гидроксихлоpoxина сульфат (плаквенил)
Переносится лучше делагила. Его начальная доза - 400 мг/сут, при достижении клинического эффекта она снижается до 200 мг/сут.
Kpизанол
Смесь кальциевой и натриевой солеи 1-ауротио-пропапол-2-сульфоновой кислоты с глюконатом кальция, суспензированная в персиковом масле. Содержит от 33.5 до 35% золота. Применяется по 17-51 мг в/м раз в неделю, курсовая доза 1-1,5 г.
Mиокризин
Применяется, начиная с 10 мг, раз в неделю, затем дозу повышают по 10-15 мг до 50 мг. По достижении эффекта инъекции выполняют 1 раз в 2, а затем в 3 нед. Эффект проявляется после введения 200-400 мг золота и постепенно нарастает.
D-пенициламин
Назначают сначала по 125-250 мг/сут в течение 1-3 мес. При отcyтствии побочных эффектов и клинического улучшения дозу удваивают. Если эффекта не отмечается через 3-4 мес., дозу поэтапно (1 раз в месяц) повышают до 750 мг/сут (по 250 мг 3 раза в день).
Большие иммунодепрессанты
Антиметаболиты пуриновых основании и фолиевой кислоты:
Aзатиоприн, Мepкаптопурин, Метотрексат, Aзосерин.
Алкилирующие соединения: Хлорам6уцил, Циклофосфамид. Противоопухолевые антибиотики: Дактиномицин, Циклоспорин А, Растительные алкалоиды; Винкристин, Розевина сульфат. Антилимфоцитарные, антитимоцитарные и моноклональные антитела; гетерогенный антилимфоцитарный гло6улин (АЛГ), антилимфоцитарный гло6улин (АЛГ),
Антиметаболиты пуриновых оснований и фолиевой кислоты по своей химической структуре подобны естественным веществам, встречающимся в живом организме. Они вступают в биохимические реакции и, вытесняя естественные метаболиты, тормозят скорость обменных процессов в клетке. Результатом их действия является гибель клеток (цитотоксический эффект). Иммуносупрессия, скорее всего, является результатом вмешательства в метаболизм нуклеиновых кислот на этане активации клеточной пролиферации, происходящей после антигенной стимуляции. Азатиоприн обладает также некоторым противовоспалительным действием. Вследствие тяжести побочных эффектов, особенно онкогенных, гепатотоксических, гематологических, антиметаболиты как и все прочие большие иммунодспрессанты следует назначать только при неэффективности других средств. Обладая выраженной антипролиферативной активностью, антиметаболиты замедляют деструкцию кости и хряща при РА. Эффект такой терапии обычно проявляется не сразу - на это требуется от четырех недель до года лечения.
Алкилирующие средства, вступая в реакции с белками и нуклеиновыми кислотами, угнетают ферментные системы, образуют поперечные связи в ДПК, что существенно нарушает жизнеспособность клетки. Их иммунодепрессивный эффект, главным образом, связан с разрушением пролиферирующих лимфоидных клеток, хотя показана возможность алкилирования и некоторых из покоящихся клеток. Нa фоне лечения у 40-50% больных наблюдается снижение резистентности организма к инфекциям, достаточно часто возникают диспептические явления, значительная лейкопения, тромбоцитопения. К числу наиболее тяжелых осложнений относятся опоясывающий лишай, прогрессирование почечной недостаточности и амилоидоза. Необходимо учитывать также возможность более частого развития онкологических заболеваний и тератогенный эффект, вследствие чего алкилирующие агенты следует с осторожностью назначать молодым людям, особенно женщинам.
Противоопухолевые антибиотики рассматриваются как перспективные средства, что связано с их выраженным антилимфоцитарным действием. Препараты этой группы активно используются в трансплантологии, при РА чаще используется циклоспорин А.
Антилимфоцитарные и антитимоциарные и моноклональные антитела, полученные с помощью иммунизации крупных животных лимфоидиыми клетками человека или методом гибридомы, являются антисыворотками. В ревматологии используется их иммуподепрессивное и иммуномодулирующее действия. Они являются самым избирательным средством воздействия на иммунную систему.
Meтотрексаm (аметоптерин)
Ингибитор дигидрофолатредуктазы и сильный иммунодепрессант, при PA дает эффект и малых еженедельных пероральиых дозах (“низкодозная пульс-терапия”). В первый день дается 2,5 мг однократно, во 2-й день 5 мг на двухкратный прием, далее - по 7,5 мг в неделю длительно. Но даже в такой низкой дозе препарат обладает значительной токсичностью. При лечении РА метотрексатом наиболее часто встречались такие осложнения, как язвы слизистых оболочек, почти у 40% пациентов при длительной терапии возникает прогрессирующая дозозависимая гепатотоксичность в форме изменения активности ферментов и цирроза.
Азатиоприн (имуран)
Имидазольное производное меркаптопурина, функционирует как структурный аналог или антиметаболит. Суточная доза составляет 1.5-2 мг/кг массы (150-200 мг/сут), поддерживающая доза - 50 мг/сут. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется сначала до меркаптопурина, определяющего действие препарата, далее до 6-тиомочевой кислоты и выводится с мочой. Небольшое его количество выводится почками в неизмененном виде. Главный токсический эффект азатиоприна подавление функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде лейкопении, хотя может наблюдаться анемия, тромбоцитопения и кровотечения.
Циклофосфамид (циклофосфан)
Является наиболее сильным из синтезированных на сегодняшний день иммуподепрессантов. В ревматологической практике назначается по 100-150 мг/сут на 3-4 приема, поддерживающая доза - 50 мг/сут.
Хлорамбуцил (лейкepaн, xлopбутин)
Обладает по сравнению с циклофосфамидом менее выраженным цитостатическим действием и противовоспалительной активностью. Режим дозирования 10-15 мг/сут на 3-4 приема, поддерживающая доза 2 мг/сут.
Циклоспорин А (сандиммун),
Жирорастворимый пентидный антибиотик, нарушающий на ранней стадии дифференциацию Т-клеток и блокирующий их активацию. Он подавляег in vitro транскринию генов, кодирующих интерлейкин 1-2, интерферон-гамма и другие факторы, продуцируемые антигенстимулируемыми Т-клетками. При пероральном приеме всасывается 20-50% препарата. Принятая доза почти полностью метаболизируется и выводится с желчью. При приеме внутрь в дозе 7,5 мг/кг/день или менее циклоспорин дает выраженный терапевтический эффект в пределах 6 нед после начала лечения. Препарат нефро- и гепатотоксичен, по сравнению с другими иммунодепрессантами обладает значительно меньшей токсичностью в отношении костного мозга.
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Выбор лекарственных средств при болезнях соединительной ткани основывается на учете различных характеристик заболевания -клинической формы (течение с изолированным суставным синдромом, с поражением суставов и различных внутренних органов, в сочетании с другими ревматическими заболеваниями), степени активности процесса, его клинического течения, а также индивидуальной переносимости препаратов.
Согласно рабочей классификации Всесоюзного общества ревматологов (Тбилиси, 1980) выделяются 4 формы РА:
протекающий только с суставным синдромом в виде поли-, олиго- или моноартрита;
с системными проявлениями, с поражением суставов и внутренних opганов;
в сочетании с другими ревматическими заболеваниями - деформирующим артрозом, ревматизмом или с диффузными болезнями соединительной ткани (системной красной волчанкой, склеродермией и др.);
ювенильный (включая болезнь Стилла).
Выделяют 3 степени активности РА, которые могут быть ориентиром в оценке и других воспалительных процессов.
Минимальная активность (I ст.) подразумевает небольшие боли в суставах, скованность по утрам до 0,5-1.5 ч, маловыражениые экссудативные явления в суставах с нормальной температурой кожи над ними. СОЭ повышена до 20 мм/ч. число лейкоцитов в крови нормальное, уровень альфа-2-глобулнпов повышен до 12%, С-реактивный белок - (+), показатели фибриногена, опаловых кислот несколько повышены.
Средняя степень (II ст.) активности характеризуется болями в суставах не только при движениях, но и в покое, длящейся до полудня скованностью, выраженным болевым ограничением подвижности в суставах, стабильными экссудативными явлениями (припухлость, выпот, скопление экссудата). Поражение внутренних органов выражено нечетко, температура тела субфебрильная. СОЭ повышена от 25 до 40 мм/ч. число лейкоцитов в крови - 8-10 х 109 г/л, содержание альфа-2-глобулинов увеличено до 15%, С-реактивный белок - (++), заметно повышены уровни сиаловых кислот, фибриногена.
Высокая активность (III ст.) сопровождается сильными болями в покое, выраженными экссудативными явлениями в суставах, скованностью до второй половины дня, выраженным ограничением подвижности. Имеют место признаки активного воспалительного процесса во внутренних органах (плеврит, перикардит, кардит, нефрит и др.), температура тела высокая. СОЭ превышает 40 мм/ч, число лейкоцитов в крови - 15-20х 109 /л, С-реактивный белок - (+++), резко увеличено содержание фибриногена, сиаловых кислот.
Клиническое течение РА оценивается по нарастанию деформации и вовлечению в процесс новых суставов, ухудшению их функции:
отсутствие заметного прогрессирования (клинической динамики) в течение 2-3 лет,
медленное прогрессирование характеризуется небольшой дефигурацией прежде пораженных суставов, снижением их функции до 50%), вовлечением в процесс еще 1-2 суставов, активностью I-II ст;
быстро прогрессирующее течение выражается в увеличении деформации пораженных суставов и ухудшении их функции более, чем на 50 %, вовлечении в процесс более 3 новых суставов.
ТАКТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Активность воспалительного процесса - ведущий фактор прогрессирования хронических воспалительных заболеваний, решающим образом влияющий на функциональную способность больного и выбор адекватного метода лечения.
Оценка активности воспалительною процесса при РА
Согласно рекомендациям специалистов производится с использованием набора следующих функциональных тестов: суставной индекс (оценка болезненности всех суставов в баллах). динамометрия кистей, время прохождения расстояния в 30 м, суммарная оценка в баллах способности больного выполнять ряд бытовых навыков.
Определение суставного индекса рекомендуется в качестве наиболее динамического и очень важного показателя в оценке эффективности лечения. Лабораторные критерии должны включать исследование СОЭ, гемоглобина, титра РФ, С-реактивного белка, протеинограммы, при необходимости лейкоцитарной формулы, при возможности - тестов, характеризующих состояние Т- и В-систем иммунитета. Ежегодно показан рентгенологический контроль, рентгенография суставов кистей и стоп проводится, независимо от наличия или отсутствия клинических признаков их поражения.
Для подсчета суставного индекса суммируются баллы, отражающие болезненность 26 суставов: височно-челюстных, шейного отдела позвоночника, грудино-ключнчных, ключично-акромиальных, а также отдельно правого и левого плечевых, локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых пальцев рук, тазобедренных, коленных, голеностопных, таранно-пяточных, предплюсневых и плюснефаланговых. Болезненность оценивается следующим образом: болезненности нет - 0; больной заявляет о ее наличии - 1; больной говорит о наличии болезненности и морщится - 2; отдергивает сустав - 3 балла. Каждая из множественных групп суставов характеризуется только одной оценкой. Болезненность суставов, пальпация которых затруднительна, исследуется посредством пассивных движений в них, осуществляемых врачом.
Считается, что при РА отсутствует неактивная фаза, это быстро или медленно, но обязательно прогрессирующее заболевание. Признание ведущего значения иммунологических нарушений в патогенезе этой болезни позволяет считать средствами его базисной терапии препараты, преимущественно влияющие на иммунологическую реактивность больного. Это соли золота, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты, реже - цитостатики.
Выбор базисного препарата
Определяется степенью активности и клиническим вариантом течения заболевания.
При преимущественно суставной форме РА, медленно прогрессирующем течении с минимальной и средней степенью активности покачаны аминохинолиновые препараты в сочетании с НПВС (ГК используются лишь в форме внутрисуставных введений).
При быстро прогрессирующем течении (или отcyтствии эффекта от хинолиновых средств в течение года) покачано лечение препаратами золота или D-пеницилламином в сочетании с НПВС. ГК используются в форме внутрисуставных введений и/или системно в средних дозах (преднизолон но 10-15 мг/сут в течение 3-4 нед).
При тяжелом торпидном течении РА (гепералнзованныесу ставно-висиеральныe формы, псевдосептический синдром, неэффективность всей предшествующей терапии) лучший метод базисной терапии применение больших иммунодепрессантов. Дозы ГК увеличиваются до 40-60 мг/сут преднизолона, используется “пульс”-терапия.
С достижением устойчивого клинического эффекта доза базисного препарата снижается до поддерживающей. ГК по возможности oтменяются полностью, осуществляется переход на применение НПВС.
При раннем РА
При раннем РА, когда еще нет выраженных иммунологических реакций, отмечается преимущественно “неспецифическое” воспаление в суставах, возможно назначение ГК-терапии с самого начала болезни в виде короткого курса. Доза их обычно не превышает 25-30 мг преднизолона в сутки. После полутора-двухмесячного курса ГК с постепенным снижением дозы переходят на базисную терапию золотом, хинолиновыми препаратами или D-пепицилламином под “прикрытием» НПВС. которые принимают не менее 3 мес.
Лечение медленно прогрессирующего РА
Лечение медленно прогрессирующего РА с минимальной и средней активностью процесса начинают с назначения делагила или плаквенила как средств базисной терапии. Продолжительность курса не менее года. Эти препараты обладают слабым иммунодепрессивным действием за счет способности тормозить активность плазматических клегок. кроме того, они могут ингибировагь пролиферативный компонент воспаления, обеспечивая медленное постепенное снижение активности процесса. Наилучший эффект от их применения достигается в ранней стадии болезни. При появлении лейкопении, дерматита необходимо снизить дозу препаратов или прервать лечение, а при более серьезных нарушениях со стороны органов зрения отменить их. Больной, получающий аминохинолиновые препараты, должен осматриваться окулистом раз в 3 мес. При длительном приеме (более года) необходимы перерывы в лечении на 1-2 мес. в году.
Одновременно с хинолиновыми препаратами назначаются НПВС. Преимущественно используются ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак-натрий и напроксен, оказывающие выраженное противовоспалительное действие. Следует отметить, что индивидуальная реакция на НПВС может быть различной, поэтому подбор этих лекарств основывается, главным образом, на учете переносимости препаратов.
Клинический эффект от применения НПВС наступает быстро, обычно уже на 2-3 день лечения, но продолжается только в период их применения, после прекращения приема боли и экссудативные явления в суставах вновь усиливаются. При недостаточном клиническом эффекте назначаются комплексные препараты, содержащие небольшие дозы ГК, например пресоцил (0,75 мг преднизолона, 40 мг фосфатхлорохина, 200 мг ацетилсалициловой кислоты в таблетке).
В период обострения НПВС применяются в полной лечебной дозе, по мере стихания обострения их суточная доза снижается наполовину или насколько позволяет самочувствие больного, после чего прием препарата продолжается еще 1-2 мес. В последующем НПВС применяют периодически (если опять-таки позволяет самочувствие больного) в случае усиления суставного синдрома. Во многих случаях, когда налицо почти постоянная клиническая активность процесса, больные вынуждены принимать эти лекарственные средства постоянно, месяцами и годами.
В целом, сочетание хинолиновых препаратов с НПВС при медленном прогрессировании заболевания рассматривается как терапия первого ряда.
Если заболевание после года лечения продолжает прогрессировать, показано применение препаратов золота. Ингибируя избыточную продукцию иммуноглобулинов, активность ферментов и окислительно-восстановительные процессы в клетках, они подавляют иммупопатологические реакции и прогресспрование процесса. Золото накапливается в организме, особенно и органах ретнкуло-эндотелиальной сисгемы, поэтому обладает длительным действием и может вызвать ремиссию процесса на 4-5 лет. Благоприятный эффект отмечается у 60-70% больных, из них у 20-40% наблюдается клиническая ремиссия. В связи с медленным действием солей золота их сочетают с салицилатами. Сочетание с пиразолоновыми производными и иммунодепрессантами нежелательно из-за однонаправленности побочного действия. Основной недостаток кризотерапии - высокая частота осложнений, проявляющихся в виде тромбоцитопенической пурпуры, язвенного стоматита, нефротического синдрома.
Кризотерапию начинают обязательно в условиях стационара, а при переходе через 1,5-2 мес. на амбулаторное лечение продолжают его под строгим врачебным контролем. Эффект лечения наступает обычно через 6-8 нед. На курс терапии длительностью 1-1,5 года требуется 1-1,5 г золота. Предвестником токсических явлений обычно является эозинофилия. При появлении их препарат отменяется и назначается ГК- терапия в дозе 50-60 мг преднизолона в сутки. При наличии висцеропатий, васкулита, псевдосептического синдрома, а также при значимом нарушении почечной и печеночной функций лечение препаратами золота противопоказано.
При быстро прогрессирующем течении РА
При быстро прогрессирующем течении РА уже в ранней стадии заболевания в качестве базисной терапии назначаются соли золота или D-пеницилламин. Последний оказывает кумулятивное действие:
начальный эффект (субъективное улучшение) наступает лишь через 4-8 нед, а замедление СОЭ и снижение титра РФ - через 5-6 мес. Критерием клинического эффекта (адекватности терапии) является снижение титров РФ, уровня IgM и благоприятная динамика тестов, отражающих функциональные своиства лимфоцитов, в частности их способность к продукции лимфокинов. Лечение также начинается в условиях стационара. На амбулаторном этапе необходим контроль общих анализов мочи и крови каждые 2 нед в течение первых 3-4 мес., а затем 1 раз в месяц в течение всего периода лечения.
Эффективность D-пеницилламина при РА приблизительно равна эффективности солей золота (60-80%). Его преимущество перед солями золота заключается в том, что он может применяться и при наличии висцеритов, когда препараты золота противопоказаны. Если соли золота применяются в основном при ранних экссудативных формах РА, то длительное лечение D-пеницилламином - в поздней стадии РА у пожилых больных.
При тяжелом торпидном течении РА
При тяжелом торпидном течении РА с висцеритами и псевдосептическим синдромом лучшим методом базисной терапии является применение больших иммунодепрессантов, способных подавлять образование, развитие и функцию иммунокомпетентных клеток и оказывать выраженное антипролиферативное действие. Применяются антиметаболиты, блокирующие синтез нуклеиновых кислот, или алкилирующие средства. Терапевтический эффект иммунодепрессантов, наступающий через 2-3 нед, не является стойким, вследствие чего после улучшения состояния больной должен до 1 года находиться на поддерживающих дозах. Терапевтический эффект может быть достигнут у 60-70% тяжелых больных, устойчивых ко всем другим методам лечения. Иммунодепрессанты не применяют одновременно с другими препаратами, дающими гематологические осложнения (пиразолоновые производные, соли золота, D-пеницнлламин). Лечение следует начинать в условиях стационара и продолжать амбулаторно только после выяснения реакции больного на препарат. Тяжелое течение РА требует также применения ГК в течение многих месяцев, а иногда и лет. Сочетание больших иммунодепрессантов с ГК в большинстве случаев позволяет снизить дозу последних и уменьшить кортикостероидную зависимость.