Папилломавирусная инфекция в гинекологии
Проблема папилломавирусной инфекции привлекает все большее внимание врачей акушеров-гинекологов в силу высокой распространенности, клинического значения, трудностей в диагностике и лечении. Эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о широком распространении вируса папилломы человека (ВПЧ) в популяции. Так, согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), к 50 годам жизни папилломавирусом инфицируются как минимум 80% женщин [10]. Активной ВПЧ-инфекцией страдает около 10% женского населения, при этом у 4% женщин инфекция сопровождается наличием цитологических отклонений в цервикальных мазках [30]. Весьма тревожным является тот факт, что наибольшая частота встречаемости ВПЧ-инфекции отмечается в возрастной группе до 25 лет, т.е. среди молодых женщин репродуктивного возраста. В более старших возрастных группах инфицированность существенно снижается [9, 19, 36]. Инфицирование подавляющего большинства женщин происходит с началом половой жизни. Так, в исследовании, проведенном среди 148 девушек-студенток, частота выявления ВПЧ составила 38,9% в течение 24 месяцев после начала половой жизни. Наиболее распространенным в структуре инфицирования оказался один из высокоонкогенных типов вируса – ВПЧ-16, который был выявлен у 10,4% девушек [47]. В другом исследовании, проведенном в меньшей по численности группе девочек-подростков, живущих половой жизнью, результаты оказались еще более удручающими: 82% изначально ВПЧ-негативных девочек были инфицированы по окончании 2-летнего периода наблюдения [8].
В связи с этим обращают на себя внимание крайне противоречивые эпидемиологические данные об эффективности барьерных средств контрацепции в плане профилактики инфицирования папилломавирусом. Неоднозначными оказались результаты наиболее полного метаанализа по данному вопросу, включившего результаты более двух десятков исследований [33]. Авторы пришли к выводу, что презерватив не обеспечивает защиту от вирусного инфицирования шейки матки, хотя применение барьерных методов может снижать частоту ВПЧ-ассоциированных поражений, в частности цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Объяснение данного феномена, возможно, отчасти заключено в особенностях биологии возбудителя: вирус папилломы человека представляет собой безоболочечный ДНК-вирус небольшого размера (55 нм), что существенно увеличивает вероятность инфицирования через барьерные средства контрацепции [18, 43].
В настоящее время известно более 120 видов папилломавирусов, которые подразделяются на пять групп, обозначаемых буквенными индексами от А до Е [2, 11, 15]. Три из этих групп содержат вирусы, инфицирующие человека. Около 40 видов ВПЧ обладают свойством поражать эпителий репродуктивного тракта человека: основными мишенями при этом являются плоский эпителий и слизистые оболочки шейки матки, влагалища, вульвы, перианальной и анальной области [15, 37]. Некоторые типы ВПЧ способны поражать конъюнктиву, гортань, полость рта и глотку. Значительный рост внимания к проблеме папилломавирусной инфекции стал наблюдаться после того, как в середине 70-х годов у нее были обнаружены онкогенные свойства. Так, в работах А. Meisels et al., а также Н. zur Hausen впервые показано, что папилломавирусная инфекция шейки матки обусловливает появление в цервикальном эпителии цитологических признаков дисплазии [35, 49]. В середине 80-х годов установлено, что именно ВПЧ 16 и 18 типов обнаруживаются в большинстве гистологических образцов рака шейки матки, и указано на возможность выявления этих типов в еще большем числе образцов при использовании более чувствительных методик гибридизации [7, 17]. 16 тип преобладает при плоскоклеточном раке шейки матки, а 18 тип чаще встречается при аденокарциномах [12, 37].
В настоящее время спектр папилломавирусов, способных вызывать злокачественные опухоли репродуктивной системы, существенно расширен. Различают высокоонкогенные, низкоонкогенные типы ВПЧ, а также группу промежуточного риска, выделяемую некоторыми авторами. К высокоонкогенным относятся 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82 типы ВПЧ, к низкоонкогенным – 6, 11, 30, 42, 43, 44 типы, наличие промежуточного онкориска предполагается у 26, 53 и 66 типов [37]. Тем не менее, в клинической практике преобладает инфицирование высокоонкогенными 16 и 18 типами, с которыми связаны около 70% случаев рака шейки матки, а также низкоонкогенными 6 и 11 типами, вызывающими около 90% остроконечных кондилом [3, 5, 32, 37].
Существуют различные точки зрения относительно того, какие факторы определяют онкогенность папилломавирусов. Известно, что механизм развития канцерогенного эффекта ВПЧ связан с действием двух протеинов, кодируемых двумя участками генома вируса – E6 и E7. В экспериментальных исследованиях показано, что Е6- и Е7-протеины, кодируемые папилломавирусами высокого онкориска, обладают более высокой биологической активностью и структурно отличаются от аналогичных продуктов ВПЧ низкого онкориска [20]. Согласно другим точкам зрения, в случае ВПЧ низкого онкориска гены, кодирующие онкопротеины, находятся в клетке преимущественно в виде эписом, не встраиваясь в ДНК клетки хозяина. При инфицировании ВПЧ высокого онкориска гены Е6 и Е7 интегрируются в ДНК клетки хозяина и запускают синтез соответствующих онкопротеинов, которые, в свою очередь, вмешиваются в механизмы регуляции роста клетки хозяина. Наконец, указывается на роль других, Е6/Е7-независимых механизмов индукции канцерогенеза папилломавирусом: ингибирования белка, кодируемого DLG-геном клетки-мишени, ингибирования интерферон-регулирующего фактора 3, инактивации ингибиторов клеточного цикла p21CIP1 и p27KIP1, активации циклинов А и Е и др. [21, 26, 29, 31, 34, 40, 51].
Изначально ВПЧ инфицирует базальный эпителий, где ре-пликация вируса происходит в незначительном количестве, а лизис клеток не происходит, так как доброкачественные ВПЧ-инфицированные клетки не проникают под базальную мембрану, а ВПЧ преимущественно подвержен лишь местным эпителиальным механизмам иммунной защиты, эффективность которых значительно снижается вследствие слабой экспрессии антигена ВПЧ на поверхности клеток [16]. По этой причине обнаружение ВПЧ-антигена иммунной системой организма хозяина чаще всего бывает запоздалым. Латентный период имеет различную длительность и заканчивается активной репликацией вирусной ДНК в дифференцирующихся эпителиальных клетках или кератиноцитах. По мере созревания последних и перемещения к более поверхностным слоям эпителия происходит сборка протеиновой капсулы вокруг вирусной ДНК, что является необходимым условием последующей вирулентности возбудителя [46]. На протяжении всего жизненного цикла ВПЧ инфицированные клетки хозяина остаются интактными, поскольку ВПЧ не приводит к гибели или лизису клеток, что обусловливает недостаточную возможность контакта ВПЧ с иммунной системой организма хозяина [16]. В различных исследованиях продемонстрирована вероятность спонтанного иммунологического распознавания ВПЧ при формировании генитальных кондилом, однако частота спонтанной регрессии заболевания не превышала 40% [22, 46].
Таким образом, состояние иммунитета организма хозяина играет ключевую роль в развитии ВПЧ-инфекции и прогнозе заболевания. Роль иммуносупрессии в данном контексте наиболее ярко проявляется на примере иммунодефицита, обусловленного ВИЧ-инфекцией. Так, ДНК ВПЧ выявляется в 2 раза чаще у ВИЧ-инфицированных женщин по сравнению с общей популяцией, а персистирующая ВПЧ-инфекция у первых наблюдается в 6 раз чаще [44]. У ВИЧ-инфицированных женщин в 3 раза чаще имеет место дисплазия шейки матки 1 степени и в 7 раз чаще – дисплазия 2—3 степени [48]. Аналогичные результаты получены в отношении рака шейки матки [20, 42]. Адекватный иммунный ответ имеет не менее важное значение при лечении папилломавирусных поражений, что также подтверждается результатами исследований. Так, при спонтанной регрессии кондилом (по сравнению с нерегрессирующими кондиломами) гистологически отмечается значительная инфильтрация эпидермиса и дермы активированными CD4+-клетками памяти [13]. Менее ясна роль сывороточных антител к белкам ВПЧ, поскольку их присутствие не коррелирует с регрессией генитальных кондилом [41]. Применение иммуномодуляторов способствует более раннему излечению папилломавирусных поражений и исчезновению папилломавируса [4]. В большинстве работ, касающихся лечения папилломавирусной инфекции, подчеркивается целесообразность назначения индукторов иммунитета до применения деструктивных методов лечения [1, 2]. Последние, вследствие разрушения инфицированных клеток, способствуют контакту фрагментов папилломавируса с иммунокомпетентными клетками организма-хозяина, что в сочетании с рациональными использованием иммуномодуляторов обеспечивает профилактику рецидивов, стимулируя формирование долгосрочных защитных механизмов.
Еще одним актуальным направлением иммунопрофилактики и иммунотерапии папилломавирусной инфекции в настоящее время является разработка и применение ВПЧ-вакцин. Есть две профилактические рекомбинантные ВПЧ-вакцины [14]. Вместо инфекционного агента вакцины содержат вирусоподобные частицы (VLP — viruslike particles) – продукт самосборки главного оболочечного белка L1 папилломавируса. Вирусоподобные частицы не несут в себе ДНК возбудителя, не являются вирулентными, но способны вызывать иммунный ответ при введении в организм человека и животных [28, 38]. На сегодняшний день имеются две вакцины к папилломавирусу – Гардасил и Церварикс, характеризующиеся различным антигенным составом и подходами к технологии производства [32]. Гардасил содержит антигены ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов, гидроксид алюминия в качестве адъюванта, а для производства белка L1 используются дрожжевые клетки. Церварикс производится в клетках насекомых, содержит антигены ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и патентованный адъювант AS04. Последний, вероятно, обеспечивал более стойкий иммунный ответ и более высокие титры антител по сравнению с адъювантами на основе гидроксида алюминия в рамках клинических исследований фазы IIa: HPV-004 и HPV-005. Еще одним потенциальным преимуществом церварикса в профилактике рака шейки матки является возможная индукция иммунного ответа к двум другим онкогенным типам ВПЧ — 31 и 45, хотя аналогичные данные приводятся и в отношении гардасила [6, 24].
На сегодняшний день гардасил зарегистрирован и применяется в США, Канаде, странах Евросоюза, России (всего более 50 стран). Церварикс зарегистрирован в Австралии, проходит процесс регистрации в США, странах Евросоюза и России. Гардасил и церварикс вводятся внутримышечно в объеме 0,5 мл, трехкратно (0, 2, 6 месяцы и 0, 1, 6 месяцы соответственно) и наиболее эффективны у женщин, не инфицированных папилломавирусом.
В процессе клинической разработки обеих вакцин проведено несколько крупных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований, дающих достоверное и объективное представление об эффективности вакцинации. Так, в рамках исследования FUTURE II клинические испытания гардасила проведены среди 12157 женщин в возрасте 16—26 лет, которые не были инфицированы ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на момент начала исследования. В течение 6 месяцев 6082 женщины получали гардасил в виде трех инъекций, 6075 женщин — плацебо. Эффективность вакцины составила 98% в отношении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки CIN2 и выше [45]. Аналогичные выводы сделаны на основании результатов проведенного в 2007 г. метаанализа исследований по иммунопрофилактике предраковых заболеваний вульвы и влагалища [27]. Предположительно эффект вакцинации будет сохраняться не менее пяти лет, что следует из результатов оценки уровня антител к ВПЧ в динамике после вакцинации гардасилом [39].
Результаты клинических испытаний фазы II вакцины церварикс (HPV-001 и -007), изложенные в работах D. Harper et al., а также данные промежуточного анализа результатов исследования фазы III, опубликованного в июне 2007 г., также свидетельствуют о высокой клинической эффективности и безопасности препарата [23—25]. Появление сероконверсии наблюдается в среднем через 7 месяцев после введения вакцины у 100% женщин, титр антител сохраняется в динамике у 98% женщин в течение 5 лет, что свидетельствует о высоком уровне иммуногенности вакцины. Клиническая эффективность вакцинации, обеспечивающая профилактику предраковых заболеваний шейки матки CIN2 и CIN3, а также рака шейки матки, близка к 100 %: в общей группе из 7788 вакцинированных женщин выявлено лишь два случая возникновения CIN2 по сравнению с 21 случаем среди 7838 женщин из группы плацебо (вакцина к гепатиту В). Анализ двух случаев неудачи вакцинации в группе церварикса показал, что у обеих пациенток уже на момент включения в исследование имело место инфицирование другим онкогенным типом папилломавируса – ВПЧ-58. Ни по результатам ПЦР диагностики, ни при гистологическом исследовании пораженной CIN2 ткани шейки матки, удаленной методом петлевой эксцизии, признаки поражения ВПЧ-16 или ВПЧ-18 не выявлены [25].
Таким образом, современные исследования свидетельствуют об актуальности проблемы папилломавирусной генитальной инфекции, профилактика и лечение которой призваны снизить заболеваемость женщин ВПЧ-ассоциированной патологией, в том числе онкологическими заболеваниями. Работы, проводимые в этой области, позволяют надеяться на существенный прогресс в данном направлении в ближайшие годы.
Литература
1. Беляковский В. Н. // Иммунопатология. —2003. – № 1. — С. 88–93.
2. Дмитриев Г. А., Биткина О. А. Папилломавирусная инфекция. — М.: Медицинская книга, 2006.
4. Прилепская В. Н. Генитальные инфекции и патология шейки матки. — Омск, 2004.
5. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
6. РоговскаяС.И. // Consilium medicum. — 2007. —Т. 9, № 1. — С. 15—18.
7. Boshart M., Gissmann L., Ikenberg H. et al. // EMBO J. — 1984. — N 3.—P. 1151–1157.
8. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri B. et al. // J. Infect. Dis. — 2005. —V. 191(2). — Р. 182—192.
9. Castle P. E. et al. // J. Infect. Dis. — 2005. —Vol. 191. — Р. 1808–1816.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Genital HPV Infection – CDC Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention, 2004.
11. Chan S.Y., Delius H., Halpern A.L. et al. // J. Virol. — 1995. — Vol. 69. — Р.3074–3083.
12. Clifford G. M., Smith J. S., Plummer M. et al. // Brit. J. Cancer. — 2003. — Vol. 88. —Р. 63–73.
13. Coleman N., Birley H.D., Renton A.M. et al. // Amer. J. Clin. Pathol. — 1994. — Vol. 102. — Р.768—774.
14. Cosette M. // Nature Clin. Pract. Oncology. — 2007. —Vol. 4. —Р. 224—235.
15. de Villiers E. M., Fauquet C., Broker T. R. et al. // Virology. — 2004. —Vol. 324. —Р.17–27.
16. Dollard S.C., Wilson J.L., Demeter L.M. et al. // Genes. Dev. — 1992. —Vol. 6. —Р. 1131—1142.
17. Durst M., Gissmann L., Ikenberg H. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1983. —Vol. 80. — Р.3812—3815.
18. Favre M., Ramoz N., Orth G. // Clin. Dermatol. —1997. — Vol. 15. —Р. 181–198.
19. Franceschi S. et al. // Intern. J. Cancer. — 2006. —Vol. 119. —Р. 2677–2684.
20. Frisch M., Biggar R.J., Goedert J.J. // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. —Vol. 92. —Р. 1500–1510.
21. Funk J.O., Waga S., Harry J.B. et al. // Genes. Dev. — 1997. —Vol. 11. — Р.2090—2100.
22. Habif T.P. // Baxter S., ed. Clinical Dermatology: a Color Guide to Diagnosis and Therapy, 4th ed. — St. Louis, Mo: Mosby, 2004.
23. Harper D.M. et al. // Lancet. — 2004. —Vol. 364.—Р.1757–1765.
24. Harper D.M. et al. // Lancet. — 2006. —Vol. 367. —Р. 1247–1255.
25. HPV PATRICIA study group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial // Lancet. — 2007. —Vol. 369 (9580). —Р.2161—2170.
26. Jones D.L., Alani R.M., Munger K. // Genes. Dev. —1997. —Vol. 11. — Р. 2101–2111.
27. Joura E.A., Leodolter S., Hernandez-Avila M. et al. // Lancet. — 2007. —Vol. 369 (9574). —Р.1693—1702.
28. Kirnbauer R., Booy F., Cheng N. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1992. —Vol. 89. — Р.12180—12184.
29. Kiyono T., Hiraiwa A., Fujita M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1997. —Vol. 94.—Р.11612—11616.
30. Koutsky L.A. // Amer. J. Med. — 1997. —Vol. 102 (5 Suppl.1). —Р. 3–8.
31. Lee S.S., Weiss R.S., Javier R.T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1997. —Vol. 94. —Р.6670—6675.
32. Lowy D.R., Schiller J.T. // J. Clin. Invest. — 2006. —Vol. 116. — Р.1167—1173.
33. Manhart L.E., Koutsky L.A. // Sex. Transm. Dis. – 2002. —Vol. 29 (11). —Р. 725–735.
34. McIntyre M.C., Ruesch M.N., Laimins L.A. // Virology. — 1996. —Vol. 215. —Р.73–82.
35. Meisels A., Fortin R. // Acta Cytol. — 1976. — Vol. 20. — Р.505–509.
36. Moscicki A.B. // Dis. Markers. — 2007. —Vol. 23 (4). —Р. 229—234.
37. Munoz N., Bosch F. X., de Sanjose S. R. et al. // New Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. —Р.518—527.
38. Neeper M.P., Hofmann K.J., Jansen K.U. // Gene. —1996. —Vol. 180. — Р. 1— 6.
39. Olsson S.E., Villa L.L., Costa R.L. et al. // Vaccine. — 2007. —Vol. 25 (26). — Р. 4931—4939.
40. Ronco L.V., Karpova A.Y., Vidal M. et al. // Genes. Dev. — 1998. —Vol. 12. — Р.2061–2072.
41. Scheinfeld N., Lehman D.S. // Dermatology Online Journal. — N 12 (3). — Р. 5.
42. Serraino D., Carrieri P., Pradier C.Р. 334–337. et al. // Intern. J. Cancer. — 1999. —Vol. 83. —
43. Stubenrauch F., Laimins L.A. // Semin. Cancer Biol. — 1999. —Vol. 9. — Р. 379–386.
44. Sun X.W., Kuhn L., Ellerbrock T.V. et al. // New Engl. J. Med. — 1997. —Vol. 337. — Р. 1343–1349.
45. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions // New Engl. J. Med. — 2007. —Vol. 356 (19). —Р.1915—1927.
46. Wiley D.J., Douglas J., Beutner K. et al. // Clin. Infect. Dis. — 2002. — Vol.35 (Suppl. 2). —S210—S224.
47. Winer R. L., Lee S.K., Hughes J.P. et al. // Amer. J. Epidemiol. —2003. —Vol.157 (3). —Р. 218–226.
48. Wright T.C.J., Ellerbrock T.V., Chiasson M.A. et al. // Obstet. Gynecol. — 1994. —Vol. 84. —Р. 591–597.
49. zur Hausen H. // Cancer Res. —1976. —Vol. 76. — Р.794.
50. zur Hausen H. // J. Natl. Cancer. Inst. — 2000. —Vol. 92. —Р.690–698.
51. Zwerschke W., Jansen-Durr P. // Adv. Cancer Res. —2000. —Vol. 78. — Р.1–29.
Гинеколог в Минске Михалевич Станислава Иосифовна |
Гинеколог в Минске Бурьяк Дмитрий Викторович |
Гинекологи в Минске
Найдено 3 врачей (отображаются 1 - 3)
врач первой категории, стаж работы с 1989 г.
-
"Лодэ" в Минске на Независимости, проспект Независимости 58, Минск
+375 (29) 638-30-03
Консультация гинеколога. УЗИ матки и придатков (малого таза)
-
1 роддом Минска, пропект Независимости 64, Минск
8(017)-292-65-59 кабинет платных услуг
.
врач высшей категории, стаж работы с 1987 г.
-
Мелисса. Медицинский центр в Минске, улица Ташкентская 6а, Минск
Велком (029) 345-40-00
Владеет всеми методами диагностики и лечения в гинекологии и акушерстве.
Оказывает консультативную помощь беременным в разные сроки беременности; занимается лечением фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, оказывает высококвалифицированную помощь пациенткам при планировании беременности, а так же пациенткам с эндокринной патологией, бесплодием, опухолями и воспалительными заболеваниями женской половой системы.
В Минске девушке врачи удалили родинку, а это была меланома: девушка умерла
«Мы метались, искали спасение, боролись, но Оля не попала в статистику выживших», — так минчанин Игорь Гришукевич описывает полтора года борьбы, страшной и отчаянной борьбы с раком кожи, который диагностировали его дочери. Мужчина считает, что шанс на спасение был. Ведь незадолго до этого молодая мама обращалась к онкодерматологу в Минске, девушке удалили родинку, врач патологоанатом дал заключение, что это «доброкачественный невус», а через год немецкие врачи еще раз проверили исследование и пришли к выводу — это была злокачественная меланома.
— Оля верила до конца, до самой смерти, что сможет выкарабкаться. Рак кожи — коварная болезнь в начальной стадии, сперва ты чувствуешь себя хорошо, как обычный человек, а потом резко заболевание начинает прогрессировать. Два последние месяца жизни дочке было очень тяжело… Метастазы пошли в головной мозг, Оля почти не вставала, с трудом говорила, и мы понимали: она умирает, даже врачи в Израиле оказались бессильны, — рассказывает Игорь Гришукевич.
В редакцию СМИ мужчина пришел с заключениями медиков из Минска и немецкого Киля, израильского Тель-Авива, копиями обращений в Минздрав, центр лазерной дерматологии HappyDerm и УЗ «Городское клиническое патологоанатомическое бюро», а еще фотографиями своей старшей дочери Ольги Бусел. Сперва он выкладывает на стол снимки, на которых красивая девушка с обворожительной улыбкой позирует фотографу, обнимает отца, радуется жизни в окружении детей и мужа. А дальше Игорь Евстафьевич молча достает другие снимки: на них Ольга практически лысая, на теле шишки, метастазы и швы.
— Я с этими фотографиями хожу к врачам в Минске, которые принимали Олю. Пусть видят, во что превратилась жизнь молодой женщины. У дочки были шансы на жизнь, но Олю этого шанса лишили, — эмоционально добавляет Игорь Гришукевич.
«Дочке удалили родинку, а через четыре года на ее месте появилась новая»
32-летняя молодая мама Ольга Бусел умерла 22 января. Как признается ее отец, решение о том, что он придет к журналистам, Игорь Евстафьевич принял еще при жизни дочери. Но тогда не хотел тратить время, которое полностью было посвящено борьбе с меланомой, на интервью. А теперь он готов говорить.
— Нам говорят, судиться бесполезно, но и молчать не могу, — продолжает рассказывать мужчина. — История моей дочери — это классическая ситуация молодой женщины. Ольга окончила Белорусский государственный экономический университет, вышла замуж, родила двоих детей… После ее смерти муж стал вдовцом, мы, родители, и наша младшая дочь, потеряли смысл жизни, внуки, трех и восьми лет, остались без мамы, которую мы сейчас все пытаемся заменить.
Впервые к врачу Ольга Бусел обратилась в 2012 году, тогда специалист порекомендовал удалить ей несколько родинок, в том числе и ту, что находилась чуть выше живота.
— Дочка внимательно относилась к своему здоровью. В 2016 году она заметила: на месте удаленной родинки появилась новая. Она быстро увеличивалась в размерах, стала подтекать, зудеть. Тогда наша семья вообще ничего не знала о родинках, не было никакой плохой наследственности, связанной с меланомой.
Это теперь уже знаю: в онкодерматологии считается плохим признаком, если на месте одной удаленной родинки появляется другая.
С высокой вероятностью это указывает на какие-то нехорошие процессы, — отмечает Игорь Гришукевич. — 1 июня 2016 года Оля обратилась в центр лазерной дерматологии HappyDerm к врачу, которая на сайте позиционирует себя как онкодерматолог. Дочери выставили предполагаемый диагноз «папиллома травмированная», родинку удалили, как выяснилось впоследствии, нерадикально, врач не предложил дочке показаться позже, не высказал никаких опасений. Материалы образования были направлены в УЗ «Городское клиническое патологоанатомическое бюро». По заключению уже другого врача, это доброкачественный невус.
«Началась борьба, которая превратилась в цель жизни — спасти Олю»
После удаленной родинки Ольга чувствовала себя хорошо, ее ничего не тревожило, пока молодая мама через год и несколько месяцев не обнаружила маленькую шишку на том самом месте, где была родинка. Она снова показалась врачу, и специалист предположил: это жировик, но лучше сделать УЗИ, чтобы снять все сомнения. Никто из близких девушки даже предположить не мог, что до того, как они узнают страшный диагноз «меланома», оставалось несколько дней. Это случилось 24 августа 2017 года.
— Онкология четвертой стадии, с метастазами в легком, печени и костях, — тяжело вздыхает Игорь Евстафьевич. — Я вообще ничего не знал про это заболевание, сразу стал искать информацию в интернете, мы были так перепуганы! Неделю не ходил на работу, все бросил, стал заниматься только дочкой. Степень угрозы нашей семье была понятна. Тем более прочел, что 90% больных умирают в первый год. Сразу все понял, и началась борьба, которая превратилась в цель жизни — спасти Олю.
Меланома — нетипичное заболевание для Беларуси, ее часто связывают с долгим пребыванием на солнце. По словам Игоря Гришукевича, его дочка не увлекалась загаром. Уже после смерти Оли напуганная семья решила проверить, насколько она предрасположена к раку, даже дети Ольги сдали тесты на генетическую наследственность. Результат — отрицательный.
В борьбу за Олю ее близкие включились моментально. 24 августа 2017 года ей удалили метастаз, а уже 7 сентября она вместе с отцом улетела в Германию на консультацию к врачам.
— Правда, перед этим мы обратились к нашим профильным специалистам, выяснилось: меланома в Беларуси лечится химиотерапией с результативностью 3−5%, на той стадии, которая была у дочки, — 0%.
А современные методы лечения: иммунотерапия, таргетная терапия, TIL-терапия недоступны из-за дороговизны, — отмечает Игорь Евстафьевич. — Прежде чем уехать в Киль, забрали из патологоанатомического бюро парафиновый блок с невусом и биопсийную карту. В Германии врачи-патологоанатомы пересмотрели гистологию биоматериала, удаленной родинки чуть более года назад, и сделали заключение — это злокачественная меланома. Выходит, диагностировать рак можно было еще на начальной стадии. На ошибочность диагноза белорусских врачей потом указывали зарубежные специалисты-онкодерматологи. Вот что написал в своем заключении 1 октября 2017 года профессор Яков Шехтер, директор института рака кожи и меланомы «Элла» из Тель-Авива: «В 2016 году — резекция меланомы на коже живота. Около месяца назад появился подкожный рецидив на животе диаметром 5 см. Результат биопсии — метастаз меланомы».
«На лечение потратили все сбережения, влезли в долги. Оно обошлось более чем в триста тысяч долларов»
Узнав о разных результатах заключения белорусских и немецких врачей, Игорь Гришукевич еще в феврале 2018 года обратился к первому заместителю Минздрава Дмитрию Пиневичу с просьбой наказать медиков.
— Больше года не получал ответ: было ли какое-то разбирательство по этому делу и кто наказан, ведь эти же врачи продолжают работать дальше. Еще я просил выделить бесплатно лекарства Оле, этот вопрос перебрасывали между ведомствами полгода, и за это время стало понятно: таблетки, которые мы покупали за свой счет, больше не помогают, дочка сама написала от них отказ, — говорит мужчина. — Мы стали искать, где можно эффективно бороться с меланомой, остановились на Израиле. Чтобы спасти Олю, потратили все сбережения, продали все, что можно, влезли в долги, нам помогали друзья, коллеги и просто чужие люди.
Например, мои престарелые родители и брат отдали все сбережения, второй зять продал машину, чтобы отдать деньги на лечение. Оно обошлось более чем в триста тысяч долларов. Конечно, такой огромной суммы мы бы не нашли, если бы не спонсорская материальная помощь российских учредителей компании, в которой я работаю. Потом младшей дочке пришлось бросить работу, чтобы быть рядом с Олей.
Ольга Бусел стала лечиться в Израиле с 1 октября 2017 года. Сперва ей назначили иммунотерапию, четыре капельницы обошлись в 110 тысяч долларов, но это не помогло. Затем молодая мама начала принимать таргетные препараты стоимостью 20 тысяч долларов в месяц. Игорь Евстафьевич признается, «полетели такие суммы», что пришлось покупать лекарство в России в два раза дешевле, хуже израильского.
— В Израиле все время давали надежду, от этого Оле было спокойнее. Хотя я сейчас понимаю — это было уже вытягивание денег, болезнь быстро прогрессировала, спасти дочку на четвертой стадии было невозможно. Но надо отметить: таргетная терапия действительно помогала Оле, через три месяца после приема таблеток исчезло 80% метастаз. Но организм стал привыкать к лекарству, и через шесть месяцев оно перестало действовать. Оставался последний шанс — TIL-терапия. Это новейший метод, когда у дочки удалили легкодоступный метастаз, выделили из него раковые клетки. Далее к ним специально в лаборатории по определенной методике вырастили 35 миллиардов — Т-лимфоцитов (клеток-киллеров), которые в организме убивают инородные тела, раковые клетки. Их ввели в организм, этого оказалось мало. Мы даже написали письмо в Национальный институт рака в США, где изобрели метод TIL-терапии, там рассчитали: для Оли надо было вырастить не менее 100 миллиардов, мощности израильского оборудования не хватило. Вместе с дочкой в клинике проходил лечение сотрудник известной российской компании, он очень хотел жить и пожертвовал 3 миллиона долларов на покупку биореактора в Америке. Его привезли, но не успели наладить, к сожалению, ни Оле, ни этому пациенту он не помог.
«Бюрократическая машина стояла стеной»
Игорь Евстафьевич запомнил, как 30 сентября 2018 года израильский врач ему сказал: «Мы бессильны».
— С этого дня я знал, что дочка умрет. Оле становилось все хуже и хуже, мы отдавали себе отчет в том, если дальше оставаться в Израиле, домой живую мы ее не привезем. 3 января 2019 года на каких-то обезболивающих и в инвалидном кресле доставили Олечку в Минск. В аэропорту ее встречала скорая, — вспоминает последние дни жизни ее папа. — После облучения головного мозга это уже было не лечение, а продление жизни на какие-то дни. Мы не попали в те самые 3−5% пациентов, которые выживают при таком агрессивном раке. Оля умерла.
Через три месяца после похорон Игорь Евстафьевич поехал посмотреть в глаза тем самым врачам, которые в 2016 году принимали его дочь. Он письменно обратился в Минздрав, центр лазерной дерматологии HappyDerm и УЗ «Городское клиническое патологоанатомическое бюро».
30 сентября 2018 года израильский врач сказал: «Мы бессильны». Через четыре месяца Ольга умерла
«Правильный диагноз давал шанс на излечение. (…) Десятки людей, куча переписки, бесконечные походы лично и звонки: бюрократическая машина стояла стеной. Если бы с таким же рвением у нас лечили людей — все бы были здоровы. Через некоторое время я понял, что просто хожу по кругу», — говорится в обращении Гришукевича на имя министра здравоохранения Валерия Малашко.
— Я прекрасно понимаю, что для возбуждения уголовного дела мало улик. Когда мы забрали парафиновый блок в Германию, его там полностью изрезали, биоматериала не осталось. Оля умерла, подтвердить ее слова врачу некому. Зачем я тогда к вам пришел? Я хочу, чтобы на этих врачей руководство обратило внимание. Одна молодая врач HappyDerm не заметила настораживающих признаков новообразования. Другой молодой врач патологоанатомического бюро единолично вынес заключение о том, что невус доброкачественный. В Германии такое исследование проводят два специалиста, один из которых должен иметь высшую квалификацию, потому что коллега может ошибиться, — говорит на прощание минчанин Игорь Гришукевич.
«Понять, что не всегда виновный есть — вот это самое тяжелое»
— Меланома — такое заболевание, которое может появиться внезапно на абсолютно здоровой коже, и даже не из родинки или папилломы. А, например, из клеток стенки кишки, радужки глаза. Это мутация, сложное по этиологии заболевание, которое до конца не изучено в мире. Меланома даже для диагностики сложное заболевание, и не всегда можно найти первоисточник. Как, например, в этом трагическом случае с девушкой. Мы искренне сочувствуем горю семьи. Однако назначить кого-то виновным очень просто, но понять, что виновный не всегда есть, — вот это самое тяжелое. Есть такие заболевания, когда нет виноватого, — комментирует СМИ управляющий медицинским центром HappyDerm, врач высшей категории, кандидат медицинских наук Николай Яковец. — После письменного обращения Гришукевича мы создали внутреннюю комиссию по проверке качества оказания помощи его дочери. Комиссия изучила медицинскую документацию, амбулаторную карту, гистологические заключения и увидела: те вещи, которые он описывает в своем заявлении, не нашли подтверждения. Речь идет о том, что якобы новообразование быстро росло, зудело, изъязвлялось. Этого ничего не было. Врач отправила удаленное новообразование на гистологическое исследование, как того требуют клинические протоколы. Вывод комиссии: действия доктора были обоснованны, она все делала правильно.
— То, что Ольге уже удаляли родинку за четыре года до повторного обращения, это не настораживало врача?
— Ей удаляли не одну родинку, а несколько. Что самое интересное, не все эти ранее удаленные новообразования были гистологически изучены. Возможно, одно из них могло быть меланомой, ведь метастазы меланомы могут появляться в течение 6 лет после удаления первичного очага.
— Вы говорите, что не было никаких жалоб, но ведь биопсийная карта заполнена не полностью. В ответе Гришукевичу патологоанатомическое бюро пишет следующее: «Комиссия отмечает, что биопсийная карта содержала крайне скудные клинические данные, без указания обстоятельств появления папилломатозного образования, локализации, особенностей течения, а также наличия предсуществующих кожных образований. Клинические данные зачастую играют решающее значение в диагностике меланоцитарных процессов». Что вы на это скажете?
— Вся важная полученная при осмотре информация в биопсийной карте присутствует. Если бы какие-то «особенные» факты на приеме были изложены, поверьте, доктор — врач-онколог с большим стажем работы — не смог бы не обратить на это внимание! Это же не конвейер по удалению: проводится детальный осмотр и пациенту задается целый ряд обязательных вопросов.
— Результаты белорусских специалистов и немецких разошлись.
— Уже после того, как у девушки выявили меланому, три консилиума республиканского масштаба пересматривали гистологические препараты. В этом объекте (удаленного в 2016 году новообразования. — Прим. СМИ), так же, как и в других ранее удаленных родинках, диагноз «меланома» не подтвердился. Нам для изучения изначально был предоставлен документ без печатей врача и клиники, где через все заключение большими буквами проходит надпись: «ПРОЕКТ». У нас этот документ вызвал сомнения. Затем появился другой документ — уже с печатью. Буквально на днях комиссия Минздрава закончила свою большую комплексную проверку. Были подняты все медицинские документы пациентки с 2013 по 2019 год, чтобы посмотреть: не пропустили ли мы или другие белорусские медики меланому на каком-либо этапе? Оказалось, что нет.
— Может ли так быть, что у человека удаляют одну из нескольких родинок и отправляют на гистологию, анализ показывает: родинка доброкачественная, но при этом меланома в организме уже есть? То есть анализ одной родинки не показывают всю картину в целом.
— Такое может быть. А в ряде случаев первоисточник метастазов меланомы установить, к сожалению, вообще невозможно.
«Вся проблема здесь связана с неоднозначной трактовкой морфологического исследования»
— Диагноз «меланома» — это диагноз не клинический, он устанавливается исключительно на основании морфологических исследований. Поэтому самые большие ошибки, которые иногда встречаются и в нашей практике, и за рубежом, когда удаляют новообразование без выполнения биопсии. Что касается данного случая, врач почувствовал: что-то не так — и на всякий случай взял биопсию, хотя при клиническом диагнозе «папиллома» (опухоль была розоватого цвета до 7 мм в диаметре), это обычно не делают. Значит, была некая онкологическая настороженность. По моему мнению, врач в медицинском центре поступил клинически правильно, — комментирует СМИ Александр Жуковец, заведующий кафедрой онкологии Белорусской медицинской академии последипломного образования (БелМАПО). — Вся проблема здесь связана с неоднозначной трактовкой морфологического исследования, к сожалению, такое бывает во всем мире, периодически исследования пересматриваются, собираются консилиумы. Самое категоричное заключение было сделано в Германии, но немецкие врачи уже знали, что у пациентки меланома. Это заставило зарубежных коллег провести дополнительные исследования. Хочу обратить внимание, в их заключении указано: результат соответствует изъявленной узловой малопигментной меланоме, однако «в качестве дифференциального диагноза рассматривается метастатическая меланома». То есть они полностью не исключали, что метастаз мог иметь и другой источник.
— В истории болезни Ольги первоисточник меланомы не установлен?
— Пока не будет окончательно решен вопрос: была ли меланома в 2016 году или нет, этот вопрос останется открытым. Если была, значит, это метастазы образования, которое удалено в 2016 году. По статистике, в 4−5% случаев первоисточник метастазов меланомы установить невозможно, потому что он может быть в желудке, в кишечнике … Это достаточно сложная ситуация — и клиническая, и моральная.
— Александр Геннадьевич, с учетом того, что меланома — агрессивный рак, могло ли так быть, что в 2016 году Ольга была совершенно здоровым человеком, а через год — у нее уже четвертая стадия рака.
— Вероятность такая невелика, но исключить ее невозможно. В целом основным критерием прогноза при меланоме является толщина опухоли, которую определяют после ее удаления. Так, при «тонких» опухолях до 0,8 мм толщиной метастазы развиваются достаточно редко. Это связано с тем, что клетки меланомы при «толстых» опухолях разносятся кровью по всему организму еще до удаления первичного очага и некоторые из них формируют метастазы.
— Меланома — нетипичное заболевание для Беларуси?
— В 2017 году было зафиксировано 922 случая заболевания меланомой, в структуре онкозаболеваемоcтей она не находится на втором или третьем месте, но почти тысяча больных человек меланомой — это достаточно много.
По общей мировой статистике, если не учитывать стадии, выживает 80% пациентов. Например, при первой стадии — 95% излечиваются, при четвертой (даже при использовании самых современных лекарств) длительная ремиссия заболевания наблюдается у 15−20%.
— Это миф, что причиной заболевания становится частый отдых в жарких экзотических странах и любовь к загару?
— Считается, что одним из основных факторов, но не единственным, является ультрафиолетовое излучение. Связь между меланомой и ним научно доказана, особенно это касается людей, которые в возрасте до 30 лет активно увлекались солярием. Риск заболевания меланомой увеличивается на 70%. Поэтому во многих странах ввели ограничение для детей и подростков на посещение солярия. Что касается загара, это не значит, что от него вообще лучше воздержаться, загорать можно, но не до темно-шоколадного цвета. В качестве профилактики я бы рекомендовал людям полностью осматривать кожные покровы хотя бы два раза в год, это мы говорим про тех, у кого меньше ста родинок, если родинок много — самоосмотр необходимо проводить каждые три месяца. Особенное внимание уделить коже голени, бедра, по статистике у женщин в 40% случаев меланома появляется именно здесь. У мужчин — в 70% меланома развивается на коже туловища и рук. К сожалению, люди все равно будут и болеть, и погибать от меланомы, но количество случаев метастатической меланомы можно существенно сократить, если относиться к здоровью внимательно.
P.S. Игорь Гришукевич получил из немецкой клиники оригинал заключения с результатами анализов, на котором видна печать, а также ожидает гистологические препараты. Они будут переданы сперва на пересмотр в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина в Москве, а затем белорусским медикам. СМИ продолжит следить за развитием этой истории.
Катерина Борисевич / Фото: Сергей Балай / СМИ
