1. Инструкции к лекарствам

Доксорубицина гидрохлорид

ИНСТРУКЦИЯ (информация для специалистов) по медицинскому применению лекарственного средства

1. Состав
2. Фармакотерапевтическая группа
3. Фармакологические свойства
4. Показания к применению
5. Способ применения и режим дозирования
6. Побочное действие
7. Противопоказания
8. Передозировка
9. Меры предосторожности
10. Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Торговое название: Доксорубицина гидрохлорид.

Международное непатентованное название: Доксорубицин, Doxorubicin.

Описание: пористая масса красного цвета. Гигроскопична.

Состав

1 флакон содержит: действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид  – 10 мг; вспомогательное вещество: маннит.

Лекарственная форма: порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Цитотоксические антибиотики и родственные им соединения.

Код АТС: L01DB01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доксорубицин представляет собой противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius или Streptomyces coeruleorubidus. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие.

В механизме действия доксорубицина основным является способность к образованию комплексов с ДНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, что ведет к подавлению синтеза ДНК и РНК. Полагают, что противоопухолевое действие может быть обусловлено также изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.

По молекулярному и биохимическому механизму действия доксорубицин близок другим антибиотикам антрациклиновой структуры (рубомицину и карминомицину). Активен в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 секунд препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеряемых концентраций в центральной нервной системе, однако проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Концентрации доксорубицина и его метаболитов в плазме снижаются трехфазным способом. В первую фазу он быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени. Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 мин, затем следует второй период полувыведения, составляющий 1 - 3 часа. Окончательный период полувыведения составляет 30-40 часов. Примерно 40 - 50 % доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью, и 5 - 10 % - с мочой.

Показания к применению

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Способ применения и режим дозирования

Способ применения. Доксорубицин вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырной инсталляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство. Внутрипузырное введение доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходноклеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ или как адъювантная терапия низкодифференцированного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Внутривенное введение. Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение не менее 3, но не более 10 минут. Обычно для разведения используют раствор хлорида натрия, 5% раствор глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазии, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу. Общая доза доксорубицина на цикл может быть различной, в зависимости от определенной схемы лечения (например при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг / м 2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или вводиться по два раза - в первый и восьмой день. При нормальном выздоровлении после токсического влияния препарата (в частности угнетение костного мозга и стоматита) курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, может потребоваться снижение дозы доксорубицина до 30-40 мг / м 2 каждые три недели. Если дозу рассчитывают, исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг / кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.

Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели в значительной степени уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для ввода в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг / кг или 20-25 мг / м 2 каждый) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности. Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективно так же, как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг / м 21 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг / м 2. При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Может потребоваться снижение дозы для пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться для детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста. Уменьшение начальных доз или увеличения интервалов между циклами может быть целесообразным для пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения, или для больных с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить, как показано в таблице.

Уровни билирубина в сыворотке крови	Рекомендуемая доза
1,2-3 мг/100 мл	50% обычной дозы
>3 мг/100 мл	25% обычной дозы

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение применяли при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискованная и может привести к распространенному некрозу перфузируемой ткани, если не принять соответствующие меры. Дозы препарата и интервалы введения при внутриартериальном применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.

Внутрипузырное введение. Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения с целью лечения переходноклеточного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ. Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразно также введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретральной резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инсталляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В случае местного токсического действия (химический цистит) дозу следует развести в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инсталляции с недельным или месячным интервалом.

Поскольку на сегодня применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

- Концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять 50 мг на 50 мл;

- Во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции. Это должно снизить выделение мочи до примерно 50 мл в час;

- После введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут.

Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно, после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Побочное действие

Дозолимитирующими токсическими эффектами является угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность. Доксорубицин может потенцировать побочные эффекты лучевой терапии и других химиотерапевтических препаратов (стрептозоцина, метотрексата, циклофосфамида).

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), иногда (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1 /10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень распространены: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, симптомы кардиотоксичности, в частности аритмия, могут появляться сразу же после введения препарата,

ЭКГ (в частности признаки блокады сердца, уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до двух недель после введения доксорубицина; возможны перикардит и миокардит, артериальная гипертензия, одышка, вазодилатация, уменьшение фракции выброса.

Редко: тромбофлебит, кровотечения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

Очень распространены: угнетение функции костного мозга (возможны транзиторная лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, гипохромная анемия, тромбоцитопения, лихорадка, повышенный риск развития инфекций). Количество форменных элементов крови снижается до минимума через 10-14 дней после введения препарата.  

Со стороны органов зрения:

Редко: конъюнктивит, усиленное слезотечение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко: токсическое поражение легких (с такими проявлениями, как учащенное дыхание, удушье / плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентрический гранулематоз / угнетение дыхания, которое угрожает жизни, синдром, напоминающий постпульмонектомический, интерстициальный пневмонит, лучевой пневмонит, эмболия легочной артерии), усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторного тракта.

Со стороны пищеварительного тракта:

Очень часто: через 5-10 дней после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота,

рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит, эзофагит, проктит), диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, боль во рту, кандидоз слизистой оболочки рта, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит. Поражение желудочно-кишечного тракта может вызвать образование язв, кровотечения, некроз и перфорацию кишечника.

Первым признаком развития воспаления слизистых оболочек является обычно жжение во рту и горле через 5-10 дней после введения доксорубицина. В дальнейшем могут образовываться язвы с риском развития вторичной инфекции. Также возможно воспаление слизистых оболочек влагалища, прямой кишки и пищевода.

Распространены: незначительное транзиторное повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на область печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

Со стороны почек и мочевыделителъной системы:

Часто: при внутрипузырном применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты как гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, боль при мочеиспускании, полиурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительны. При внутрипузырном применении также иногда развивается геморрагический цистит, что может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря. Доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет. Возможные инфекции мочевыводящих путей, дизурия и вагинит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто: алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевого ложа и кожных складок, аномальная пигментация, обесцвечивание кожи, онихолиз, сухость кожи; ладонно-подошвенная эритродизэстезия (ГПЭ), открытые повреждения кожи (негерпетические), грибковая инфекция, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, шелушение кожи, везикулезные высыпания, эксфолиативный дерматит, макулопапулезные высыпания, потливость, акне, опоясывающий герпес, петехии. Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при экстравазации в месте введения возможны боль, раздражение, воспаление, тромбофлебит и даже серьезные язвы и некроз тканей.

Редко: реакции гиперчувствительности, в частности кожные реакции (сыпь, эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, анафилаксия), фотосенсибилизация.

Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. В случае применения доксорубицина спустя некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможна поздняя реакция (возвращение симптомов радиационного поражения).

Со стороны эндокринной системы:

Редко: нарушение роста и эндокринные нарушения у детей при интенсивной химиотерапии.

Со стороны метаболизма:

Очень распространены: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия,

гипомагниемия, гипонатриемия. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Редко: у детей возможно повышенный риск развития в будущем вторичных неопластических заболеваний, особенно острого миелоидного и лимфоидного лейкозов.

Редко: вторичный острый миелоидный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, леченных доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, которые повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года).

Со стороны репродуктивной системы:

Аменорея, олигоспермия или азооспермия.

Со стороны нервной системы:

Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревога, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Общие и местные реакции:

Редко: астения, ощущение усталости, слабость, в случае слишком быстрого введения препарата возможно прилив крови к лицу.

Другие эффекты:

Боль в костях, мышечно-скелетные боли, фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, недомогание, снижение массы тела, кахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к доксорубицину, химически родственным веществам или другим компонентам препарата. Выраженное угнетение функции костного мозга другими химиотерапевтическими препаратами или лучевой терапией. Острая сердечная недостаточность (имеется или в анамнезе). Тяжелые нарушения функции миокарда. Тяжелая аритмия.

Предварительное лечение доксорубицином, даунорубицином и / или другим препаратом из группы антрациклинов и антрацена с введением максимально допустимой кумулятивной дозы. Доксорубицин нельзя применять внутрипузырно для лечения рака мочевого пузыря у пациентов со стенозом уретры, если невозможна катетеризация. Доксорубицин нельзя применять внутрипузырно при инвазивных опухолях, которые проросли сквозь стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций мочевого тракта, воспалительных процессов в мочевом пузыре, гематурии. Не применяют для лечения саркомы Капоши, вызванной ВИЧ-инфекцией, которую контролируют местной терапией или системной терапией α-интерфероном.

Передозировка

При передозировке наблюдаются те же симптомы, что и при терапевтическом применении доксорубицина, однако интенсивность их выше. Доза 250-500 мг доксорубицина является летальной. В течение 24 часов после передозировки может развиться острая дегенерация миокарда. Возможна тяжелая миелосупрессия со снижением количества форменных элементов крови до минимума через 10-15 дней после введения доксорубицина. Сердечная недостаточность может развиться в течение 6 месяцев после передозировки. В случае передозировки следует употреблять симптоматические поддерживающие мероприятия. Как можно скорее нужно назначать сердечные гликозиды и диуретики. Поскольку в результате тяжелой миело-и иммуносупрессии могут возникать кровотечения и развиваться инфекции, необходимо принимать соответствующие меры. Может потребоваться переливание крови и изоляция больных в стерильных больничных боксах. Гемодиализ при передозировке доксорубицина неэффективен.

Меры предосторожности

С целью безопасного применения препарата следует соблюдать следующие требования: приготовлением раствора доксорубицина гидрохлорида должен заниматься только обученный медицинский персонал из числа лиц, имеющих дело с препаратом, должны быть исключены беременные; приготовление раствора нужно выполнять в специальном помещении с безупречным вертикальным воздушным потоком (биологический вытяжной шкаф, класс 2), на рабочей поверхности, покрытой абсорбирующей бумагой одноразового использования на пластиковой основе, для работы с препаратом персонал должен иметь защитную одежду: перчатки из поливинилхлорида, защитные очки, одноразовые халаты и маски. При случайном попадании доксорубицина на кожу место загрязнения промыть большим количеством воды с мылом; если препарат попал в глаза, необходимо промыть их немедленно в соответствии с общепринятой методикой; все шприцы и набор инструментов для приготовления раствора доксорубицина гидрохлорида должны иметь люеривские блокировки. Возможность образования аэрозоля можно снизить использованием игл с широким просветом и игл с вентиляционным отводом; все неиспользованные материалы, иглы, шприцы, флаконы и другие предметы, соприкасающиеся с цитотоксическим препаратом, нужно изолировать, сложить в полиэтиленовые пакеты с двойной герметизацией и сжечь при температуре 1000 °С или выше. Так же нужно поступить с экскрементами больного. Жидкие отходы следует вымыть большим количеством воды.

Лечение доксорубицином следует проводить под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в

условиях стационара, поскольку в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле основных лабораторных показателей. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения. Не рекомендуется повторять курсы лечения при наличии язвенного стоматита (его развитию может предшествовать ощущение жжения во рту).

Экстравазация:

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей.

Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте введения препарата. В

случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его введение в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении при этом с разным успехом таких мероприятий, как немедленное охлаждение и частые аппликации диметилсульфоксида. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого рассечения пораженного участка.

Кардиотоксичностъ:

Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов повышается риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 450-550 мг / м2 поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной

недостаточности значительно возрастает. Признаками кардиотоксического действия доксорубицина могут быть тахикардия, изменения ЭКГ или сердечная недостаточность, которая может развиваться внезапно как во время лечения доксорубицином, так и через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии без появления каких-либо предварительных изменений ЭКГ. Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, леченных доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению. Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, леченных ранее антрациклинами и / или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) и детей (в возрасте до 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг/м2. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицин), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда. Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина. При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса QRS и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка. Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими

заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например циклофосфамид.

Контроль функции сердца:

Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно

контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии, являются обычными признаками острого, но транзиторного (обратимого)

токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления

терапии препаратом. Однако стойкое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или

уменьшении на 5% фракции сокращения лечение доксорубицином рекомендуется прекратить. Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которая определяется с помощью

ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. ФВЛЖ необходимо определять до начала лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы в 100 мг/м2. Исследование также следует проводить при появлении каких-либо клинических признаков развития сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя ФВЛЖ до уровня ниже 50% или более чем на 10% у пациентов с нормальными исходными показателями (ФВЛЖ > 50%) считается признаками развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Миелосупрессия:

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 дней после введения препарата. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше 2000/мм3. При лечении острого лейкоза этот предел в зависимости от обстоятельств может быть ниже. Вследствие тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.

Легочная токсичность:

При комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом) в сочетании с лучевой терапией на область средостения или без нее, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.

Гиперурикемия:

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела в сутки). В случае необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Нарушение функции печени:

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина).

Изменение окраски мочи:

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Лейкоз:

Лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предшествующее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности:

Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo. У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени приема препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл нормализуются после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы. Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Функция печени:

Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарная система. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проводить анализ общего уровня билирубина в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.

Другое:

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усилении гепатотоксичности  меркаптопурина. Также отмечалось токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях - летальные)

Синдром лизиса опухоли:

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как следствие катаболизма пуринов, которая сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Вакцинация:

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, которым применяют доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым. Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазму мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры из-за причин объемных внутрипузырных опухолей).

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобной той, что наблюдаются при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к обширному некрозу тканей в зоне перфузии.

Применение в педиатрической практике.

Препарат применяют в педиатрической практике. Детям доксорубицин назначают в низких дозах из-за риска кардиотоксических эффектов (особенно отсроченных). По этой же причине рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследования пациентов после окончания терапии доксорубицином. Вследствие угнетения функции костного мозга количество форменных элементов крови у детей снижается до минимума через 10-14 дней после начала лечения, однако затем гематологические показатели обычно быстро нормализуются благодаря большим резервам костного мозга у детей по сравнению со взрослыми.

Применение во время беременности и в период лактации. Применение доксорубицина во время беременности опасно и требует предварительного тщательного сравнительного анализа ожидаемого лечебного эффекта и риска для плода. Есть основания считать, что доксорубицин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его не следует применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным и эмбриотоксическим. Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 3 месяцев после окончания терапии препаратом. Доксорубицин секретируется в грудное молоко. Женщинам противопоказано кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности доксорубицин может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, развившегося вследствие предшествующей терапии циклофосфамидом. Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, метотрексата) токсичность доксорубицина потенциально может увеличиваться вследствие

снижения печеночного клиренса препарата. При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Это может вызвать более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию. Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 могут стимулировать метаболизм доксорубицина с возможным снижением эффективности терапии. Доксорубицин.потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученной области. При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении. При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 °С  до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 10 мг во флаконы стеклянные. Один флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства помещают в пачку. Упаковка для стационаров: 40 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповые коробки.

Отпуск из аптек

По рецепту врача.