Парадоксы, связанные с ожирением

Широко распространено мнение о связи между ожирением и высокой частотой развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1—4]. Несмотря на такие данные, имеются и сообщения о том, что у больных с установленным диагнозом ССЗ, особенно ишемической болезнью сердца (ИБС), частота развития осложнений может неожиданно быть выше при нормальной массе тела (МТ) по сравнению с более высокой МТ [5—7].

Прежде чем обсуждать проблему «парадокса, связанного с ожирением» («obesity paradox»), по-видимому, будет полезно обратиться к формальному определению слова «парадокс».

В толковом словаре С.И. Ожегова дается такое определение: «парадокс — странное, расходящееся с общепринятым мнением, высказывание, а также мнение, противоречащее (иногда только на первый взгляд) здравому смыслу».

Актуальность проблемы «парадокса, связанного с ожирением», не так высока, хотя и привлекает внимание исследователей, особенно в последние годы. В результаты поиска в базе данных Medline по ключевому термину «obesity paradox» можно найти 352 статьи. Первая статья была опубликована в 2002 г. и была посвящена результатам ретроспективного обсервационного исследования, в ходе которого были получены данные о том, что после выполнения чрескожных вмешательств на коронарных артериях у больных с нормальной МТ риск развития неблагоприятных исходов был статистически значимо выше, чем у больных с избыточной МТ или ожирением [8], причем как во время пребывания в стационаре, так и в отдаленные сроки наблюдения. Следует отметить, что авторы этой статьи объяснили выявленную закономерность, или парадокс, возможным влиянием вмешивающихся факторов, что в целом отражает мнение большинства исследователей, которые высказывались и в последующие годы. Такой взгляд представляется вполне оправданным, так как все данные о парадоксе, связанном с ожирением, были получены либо в ходе выполнения обсервационных исследований, либо в ходе вторичного анализа данных об участниках рандомизированных клинических исследований (РКИ), т.е. в ходе исследования, которые по своей природе считаются основными источниками систематических ошибок.

При обсуждении причин парадокса, связанного с ожирением, многие эксперты указывают, что индекс массы тела (ИМТ), с помощью которого оценивают категории МТ в исследованиях, представляет собой неточный и ненадежный антропометрический биомаркер, который не учитывает таких важных показателей, влияющих на риск развития осложнений ССЗ и смерти, как относительное количество жировой ткани, состояние питания, тренированность сердечно-сосудистой системы, распределение жира в организме и т.п. [9].

При использовании ИМТ для оценки категории МТ индивидуальная вариабельность общего количества жировой ткани достигает 70% [10]. При изолированной оценке ИМТ не учитывается возраст и расовая принадлежность человека, а также его тренированность. Известно, что расовая принадлежность и возраст влияют на связь между ИМТ и риском развития заболеваний и смертностью [11]. Кроме того, распределение жира варьирует широко у лиц с одинаковым количеством жировой ткани, причем абдоминальное ожирение в наибольшей степени влияет на риск развития заболеваний [12]. Учитывая такие ограничения прогностического значения ИМТ, английские эксперты рекомендуют при оценке риска развития заболеваний дополнительно к ИМТ определять также окружность талии, которая отражает как наличие ожирения, так распределение жировой ткани в организме [13].

Установлено, что ИМТ неточно отражает наличие метаболических факторов риска. У некоторых лиц с нормальной МТ имеется метаболический синдром, а у отдельных лиц с высоким ИМТ он отсутствует [14, 15]. Кроме того, тренированность сердечно-сосудистой системы также представляет собой независимый от МТ, окружности талии и процентного соотношения жира в организме прогностический фактор смерти [16]. Относительно большое количество жировой ткани может маскировать сниженную мышечную МТ (т.н. саркопеническое ожирение, при котором тощая МТ снижена). Таким образом, объединение лиц с определенным ИМТ неизбежно подразумевает включение в одну группу лиц, имеющих существенные различия по состоянию питания, степени инвалидности, наличию определенных заболеваний и риску смерти. Для уточнения риска развития неблагоприятных исходов у лиц с избыточной МТ и ожирением I степени целесообразно учитывать известные стандартные факторы риска, включая уровень АД, концентрацию липидов в крови и уровень глюкозы в крови натощак, а также ИМТ и окружность талии [13]. Использование новых маркеров, например отражающих уровень системного воспаления, также может уточнить риск развития определенных заболеваний в дополнение к оценке ИМТ.

Помимо данных о том, что ИМТ в целом достаточно слабо отражает риск развития осложнений определенных заболеваний, пытаются и по-другому объяснить связь между избыточной МТ и снижением смертности. Очевидно, что врачи более активно воздействуют на факторы риска у лиц с избыточной МТ и ожирением. Имеются данные о существенно большем снижении выраженности факторов риска развития осложнений ССЗ у лиц с ожирением по сравнению с лицами, имеющими нормальную МТ [17]. Применение новых фармакологических средств и инвазивных вмешательств позволяет в целом увеличить продолжительность жизни, что со временем может уменьшать силу связи между ожирением и смертностью [17]. Таким образом, увеличение риска развития определенных заболеваний и их осложнений, обусловленных избыточной МТ и ожирением I степени, могут не учитываться при оценке связи между общей смертностью и ИМТ.

Кроме того, объединение данных о лицах со сниженной и нормальной МТ в одну группу в ходе анализов в группу лиц с «нормальной МТ» могло приводить к выявлению неблагоприятных тенденций в прогнозе. По мнению экспертов [9], учет суммарной смертности при объединении данных о лицах с наименьшей смертностью (от 22 до 25 кг/м2) и лицах с более высокой смертностью (ИМТ от 18,5–22) позволяет, по крайней мере отчасти, объяснить сходную смертность при «нормальной МТ» и ожирении 1 степени (ИМТ от 30 до 35 кг/м2).

Наконец последний вопрос, на который следует попытаться ответить: может ли избыточная МТ, оцениваемая с помощью ИМТ, обусловливать снижение риска смерти?

Наличие истощающего заболевания, а также заболевания сердца, сахарного диабета, выполнение гемодиализа или старческий возраст характеризуется обратной связью между ИМТ и смертностью, т.е. отражают связь, которую обозначают как «парадокс, связанный с ожирением» или «обратная эпидемиология» [18]. Не исключено, что оптимальный ИМТ, при котором имеется наименьшая смертность у больных с хроническими заболеваниями, может соответствовать категориям избыточной МТ или даже ожирения [18]. Следует учитывать, что и в отсутствие хронических заболеваний небольшой избыток жировой ткани может служить резервным источником энергии в период развития острых заболеваний, которые сопровождаются повышенным катаболизмом, а также оказывать защитное механическое действие при некоторых типах травм, равно как и приводить к некоторым другим полезным эффектам [9].

Сходная закономерность, т.е. «парадокс, связанный с ожирением», был отмечен и у больных с АГ. Причем у больных с АГ, вероятно, в наибольшей степени изучены возможные механизмы, объясняющие его. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали о более высокой частоте развития осложнений ССЗ у худых больных с АГ, по сравнению с больными с АГ, у которых было ожирение [19—21]. Следовательно, можно предполагать более благоприятное течение АГ при наличии ожирения, что, предположительно, обусловлено действием определенных факторов [19—22]. В то же время вполне вероятно, что АГ у худых больных может сопровождаться высокой частотой развития осложнений ССЗ за счет более выраженной активации нервных и эндокринных систем, особенно симпатического отдела вегетативной нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы при воздействии стандартных стимулов [23].

Результаты проспективных клинических испытаний антигипертензивной терапии свидетельствовали о том, что у худых больных отмечается более высокая частота развития осложнений ССЗ. В ходе выполнения крупного РКИ INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy), включавшего больных с АГ, у которых в анамнезе была ИБС, избыточная МТ и ожирение сопровождались менее высокой частотой развития тяжелых осложнений ССЗ по сравнению с нормальной МТ [22]. Однако, поскольку в этом исследовании у всех больных применялось активное лечение, исследователи не могли точно установить, отражал ли отмеченный парадокс, связанный с ожирением, собственно характеристики больных, отнесенных к разным весовым категориям, или такой феномен был обусловлен действием исследуемых препаратов.

Антигипертензивная терапия может быть важным фактором при оценке влияния размера тела на риск развития осложнений ССЗ. Результаты анализа данных об участниках исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) свидетельствовали о том, что прием диуретика хлорталидона по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ. Однако в группе активной терапии статистически значимо более высокий риск развития таких неблагоприятных исходов, как смерть и инсульт, отмечался у худых больных по сравнению с больными, у которых была избыточная МТ [24]. Следует отметить, что такая связь между МТ и риском развития осложнений ССЗ не выявлялась в группе плацебо, что позволяет предположить о том, что применяемая терапия само по себе, несмотря на в целом положительный результат ее использования, могла влиять на увеличение риска развития осложнений у худых больных [24].

Данные, полученные в ходе выполнения РКИ ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) предоставляют дополнительную возможность оценить эффекты МТ и применения разных режимов антигипертензивной терапии у больных с АГ, у которых имеется высокий риск развития осложнений ССЗ. Следует отметить, что увеличение частоты развития осложнений ССЗ у худых больных с АГ, которое отмечалось в ходе ранее выполненных исследований, во всех случаях касалось групп больных, где во всех или большинстве случаев диуретики применялись в качестве основной или дополнительной терапии [22, 24]. Однако в отличие этот этих РКИ в ходе выполнения исследования ACCOMPLISH оценивали риск развития осложнений ССЗ на фоне антигипертензивной терапии, которая либо была, либо не была основана на приеме диуретика [25]. В исследовании ACCOMPLISH предполагалось выполнение запланированного анализа для оценки влияния исследуемых препаратов на риск развития осложнений ССЗ в зависимости от ИМТ.

Новые данные о возможной роли парадокса, связанного с ожирением, получены в ходе выполнения запланированного анализа данных об участниках исследования ACCOMPLISH с различной МТ. Результаты такого анализа свидетельствовали о существенно более выраженном парадоксальном эффекте, связанным с ожирением, у больных, которые применяли терапию, включающую ГХТЗ, по сравнению с больными, которые принимали амлодипин. В то же время терапия, основанная на приеме амлодипина, была одинаково эффективна у больных с разной МТ и была более эффективна по сравнению с таковой, включавшей ГХТЗ, у больных с нормальной и избыточной МТ. Причем у больных с ожирением эффективность терапии, включавшей амлодипин, была сходной с таковой, включавшей ГХТЗ.

Стратификация больных в зависимости от МТ предрасполагала к включению в подгруппу с наибольшим ИМТ больных, имеющих наибольший риск развития СН. Поскольку диуретики и ингибиторы АПФ относятся к базовой терапии СН, а обоснованность применения антагонистов кальция при СН остается сомнительной, более высокая эффективность приема ГХТЗ у больных с ожирением по сравнению с худыми больными представляется вполне закономерной. Таким образом, по мнению F.H. Messerli и S. Bangalore [26], тот факт, что у больных с ожирением эффективность приема ГХТЗ по сравнению с применением амлодипина, вероятно, обусловлена не ожирением как таковым, а тем, что больные с ожирением предрасположены к развитию СН, и, следовательно, у них имеется более выраженная ответная реакция на прием диуретиков.

По-видимому, при каждом заболевании в принципе можно установить причины выявляемого «парадокса, связанного с ожирением». В некоторых случаях такая связь может оказаться причинно-следственной, но во многих других она будет объясняться действием разных вмешивающихся факторов. Как бы там ни было, в настоящее время стало понятно, что во многих случаях при наличии избыточной МТ или ожирения I степени у многих больных с ССЗ не требуется применение специальных вмешательств по снижению МТ. В любом случае следует помнить о том, что источники, ставшие основанием для гипотезы о наличии «парадокса, связанного с ожирением», не могут быть основанием для изучения причинно-следственных связей между определенным ИМТ и частотой развития неблагоприятных клинических исходов. Такая связь может быть установлена лишь в ходе выполнения достаточно крупных РКИ. Однако, даже теоретически вряд ли выполнения такого исследования для уточнения механизмов, объясняющий «парадокс, связанный с ожирением», возможно в ближайшем будущем.

Литература

1. Calle E.E., Thun M.J., Petrelli J.M., et al. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of US adults. N Engl J Med 1999;341:1097—1105.
2. Adams K.F., Schatzkin A., Harris T.B., et al. Overweight, obesity and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med 2006;355:763—778.
3. Jousilahti P., Toumilehto J., Vartiainen E., et al. Body weight, cardiovascular risk factors and coronary mortality: 15-year follow-up of middle-aged men and women in eastern Finland. Circulation 1996;93:1372—1379.
4. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Sullivan L., et al. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med 2002;162:1867—1872.
5. Curtis J.P., Selter J.G., Wang Y., et al. The obesity paradox: body mass index and outcomes in patients with heart failure. Arch Intern Med 2005;165:55—61.
6. Gruberg L., Weissman N.J., Waksman R., et al. The impact of obesity on the short-term and long-term outcomes after percutaneous coronary intervention: the obesity paradox? J Am Coll Cardiol 2002;39:578—584.
7. Kang X., Shaw L.J., Hayes S.W., et al. Impact of body mass index on cardiac mortality in patients with known or suspected coronary artery disease undergoing myocardial perfusion single-photon emission computed tomography. J Am Coll Cardiol 2006;47:1418—1426.
8. Gruberg L., Weissman N.J., Waksman R., et al. The impact of obesity on the short-term and long-term outcomes after percutaneous coronary intervention: the obesity paradox? J Am Coll Cardiol 2002;39:578—584.
9. Heymsfield S.B., Cefalu W.T. Does body mass index adequately convey a patient's mortality risk? JAMA 2013;309:87—88.
10. Keys A., Fidanza F., Karvonen M.J., et al. Indices of relative weight and obesity. J Chronic Dis 1972;25:329—343.
11. Calle E.E., Thun M.J., Petrelli J.M., et al. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of US adults. N Engl J Med 1999;341:1097—1105.
12. Jensen M.D. Role of body fat distribution and the metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2008;93 suppl 1:S57—S63.
13. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. Obes Res 1998;6 (suppl 2):51S-209S.
14. Conus F., Rabasa-Lhoret R., Peronnet F. Characteristics of metabolically obese normal-weight (MONW) subjects. Appl Physiol Nutr Metab 2007;32:4—12.
15. Primeau V., Coderre L., Karelis A.D., et al. Characterizing the profile of obese patients who are metabolically healthy. Int J Obes (Lond) 2011;35(7):971—981.
16. Sui X., LaMonte M.J., Laditka J.N., et al. Cardiorespiratory fitness and adiposity as mortality predictors in older adults. JAMA 2007;298(21):2507—2516.
17. Mehta N.K., Chang V.W. Secular declines in the association between obesity and mortality in the United States. Popul Dev Rev 2011;37:435—451.
18. LainscakM., von Haehling S., Doehner W.,et al. The obesity paradox in chronic disease. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2012;3:1—4.
19. Barrett-Connor E., Khaw K. Is hypertension more benign when associated with obesity? Circulation 1985;72:53—60.
20. Goldbourt U., Holtzman E., Cohen-Mandelzweig L., Neufeld H.N. Enhanced risk of coronary heart disease mortality in lean hypertensive men. Hypertension 1987;10:22—28.
21. Carman W.J., Barrett-Connor E., Sowers M., Khaw K. Hypertension/risk factors: higher risk of cardiovascular mortality among lean hypertensive individuals in Tecumesh, Michigan. Circulation 1994;89:703—711.
22. Uretsky S., Messerli F.H., Bangalore S., et al. Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med 2007;120:863—870.
23. Weber M.A., Neutel J.M., Smith D.H.G. Contrasting clinical properties and exercise responses in obese and lean hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2001;37:169—174.
24. Wassertheil-Smoller S., Fann C., Allman R.M., et al. Relation of low body mass to death and stroke in the systolic hypertension in the elderly program. Arch Intern Med 2000;160:494—500.
25. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417—2428.
26. Messerli F.H., Bangalore S. Diuretic-based regimens for obese patients? Lancet 2013;381:512—513.