Следует ли добавлять аспирин к пероральным антикоагулянтам у больных с фибрилляцией предсердий

Следует ли добавлять аспирин к пероральным антикоагулянтам у больных с фибрилляцией предсердий  

Результаты обсервационного исследования, основанного на анализе данных регистра ORBIT-AF (Outcomes Registry for Better Informed Treatment for Atrial Fibrillation)

Источник: Steinberg B.A., Kim S., Piccini J.P., et al. Use and Associated Risks of Concomitant Aspirin Therapy with Oral Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation: Insights from the ORBIT-AF Registry. Circulation 2013 Jul 16. [Epub ahead of print]

 

ИМ	—	инфаркт миокарда
ПАК	—	пероральные антикоагулянты
ССЗ	—	сердечно-сосудистое заболевание
ФП	—	фибрилляция предсердий

Предпосылки к проведению исследования

Фибрилляция предсердий (ФП) в США относится к наиболее частым аритмиям, при которой существенно увеличивается риск развития инсульта. Применение пероральных антикоагулянтов (ПАК) относится к основным средствам, применяемым у больных с ФП и риском развития инсульта. У многих больных с ФП имеется также сопутствующее сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ), связанное с атеросклерозом, и у них в дополнение к ПАК могут применяться антиагреганты. Однако остается неясным, приводит ли дополнительный прием антиагреганта в сочетании с антикоагулянтом у больных с ФП к увеличению эффективности терапии. Несмотря на то, что Европейских рекомендациях указывается на обоснованность применения более активной сопутствующей терапии антиагрегантами в течение короткого периода у больных с приемлемо низким риском развития кровотечений, в американских рекомендациях отражено более сдержанное отношение к такой тактике. В настоящее время имеются ограниченные данные для определения тактики сочетанного применения антиагрегантов и ПАК у больных с ФП. Более того, до последнего времени было мало информации о риске такой сочетанной терапии в реальной клинической практике.

Цель исследования

Оценить частоту сочетанного приема аспирина и ПАК у больных с ФП, а также связь между применением такой сочетанной терапией и риском развития неблагоприятных клинических исходов.

Структура исследования

Многоцентровое проспективное обсервационное исследование, выполненное в США; продолжительность наблюдения 6 мес.

Материал и методы исследования

В исследование анализировали данные о больных, которые были включены в регистр ФП ORBIT-AF (Outcomes Registry for Better Informed Treatment for Atrial Fibrillation). В этот регистр включали больных 18 лет или старше с подтвержденной с помощью электрокардиографии ФП. В регистр не включали больных с обратимой причиной ФП (например, заболеваниями щитовидной железы, послеоперационной ФП), а также больных, у которых предполагаемая продолжительность жизни была менее 6 мес. В целом в период с июня 2010 г. по август 2011 г. в регистр было включено 10 126 больных с ФП. В ходе выполнения исследования анализировали только данные о больных, которые принимали ПАК (n=7347). Таких больных разделяли на две группы: 1) группу изолированного приема ПАК (группа ПАК) и группу сочетанного приема ПАК и аспирина (группа ПАК-аспирин). Для оценки факторов, связанных с сопутствующим приемом аспирина, использовали иерархическую многофакторную логистическую регрессионную модель. Эффекты сочетанной терапии аспирином и ПАК оценивали с помощью основных показателей частоты развития в течение 6 мес таких неблагоприятных исходов, как кровотечение; госпитализация; осложнения, связанные с ишемией, и смерть от любой причины.

Результаты

Среди больных, включенных в анализ, 35% (n=2543) применяли ПАК в сочетании с аспирином. Доза аспирина составляла 81, 162 и 325 мг/сут у 88,5; 0,5 и 10,7% больных соответственно; 8 больных применяли другую дозу аспирина. Частота приема дабигатрана в группе изолированного приема ПАК и группе приема ПАК в сочетании с аспирином достигала 6,9 и 6,0% соответственно. В группе ПАК-аспирин больные были несколько моложе, реже имели женский пол, но у них было больше сопутствующих заболеваний, включая артериальную гипертонию, гиперлипидемию, сахарный диабет, болезни легких и сердечную недостаточность, по сравнению с группой ПАК. Частота развития желудочно-кишечных кровотечений статистически значимо не различалась между группами, достигая 8,2 и 7,1% в группе ПАК и группе ПАК-аспирин соответственно (p=0,1). В группе ПАК-аспирин по сравнению с группой ПАК была более высокая вероятность наличия у больных впервые развившейся или пароксизмальной ФП: впервые развившаяся ФП отмечалась у 4,6 и 3,8% больных соответственно, а пароксизмальная форма ФП у 47 и 45% больных соответственно, в то время как устойчивая ФП регистрировалась у 30 и 33% больных соответственно; p=0,003 для всех сравнений). Оценка по шкале риска развития инсульта была выше в группе ПАК-аспирин по сравнению с группой ПАК (оценка по шкале CHADS2 2 балла и более отмечалась у 79 и 72% больных соответственно; p<0,0001), но в отсутствие статистически значимых различий по шкале риска развития кровотечений (оценка по шкале ATRIA 5 баллов и более отмечена у 17% больных каждой группы; p=0,7).

В целом в исследуемой когорте была высокая распространенность заболеваний коронарных, мозговых и периферических артерий: в группе ПАК-аспирин и группе ПАК такие заболевания отмечались у 61 и 37% больных соответственно. Следует однако отметить, что ПАК в сочетании с аспирином 39% больных принимали в отсутствие заболеваний, связанных с атеросклерозом. В то же время, 37% больных, у которых изолированно применялись ПАК, в анамнезе имели заболевание, связанное с атеросклерозом.

Результаты многофакторного анализа для оценки связи между сочетанным приемом ПАК и аспирина по сравнению с изолированным применением ПАК и наличием определенных характеристик свидетельствовали о сильной положительной связи с ишемической болезнью сердца в анамнезе (стандартизованное ОШ=2,23 при 95% ДИ от 1,82 до 2,73), ранее выполненной «операцией лабиринта» (стандартизованное ОШ=1,56 при 95% ДИ от 1,05 до 2,32), имплантацией любого стента с лекарственным покрытием (стандартизованное ОШ=1,53 при 95% ДИ от 1,17 до 2,01) и ранее перенесенным инсультом или преходящим нарушение мозгового кровообращения (стандартизованное отношение риска 1,45 при 95% ДИ от 1,25 до 1,67).

Через 6 мес применение антитромботических средств оставалось стабильным: через 6 мес в группе начальной терапии ПАК и группе начальной терапии ПАК в сочетании с аспирином продолжали применение таких средств 89 и 81% больных соответственно. В группе ПАК-аспирин по сравнению с группой ПАК частота развития тяжелых кровотечений и госпитализаций, обусловленных кровотечениями была статистически значимо выше. Внутричерепные кровоизлияния в группе ПАК-аспирин и группе ПАК развились у 10 и 6 больных соответственно (частота таких исходов составляла 0,43 и 0,14% соответственно). Результаты анализа, выполненного с учетом исходных характеристик, свидетельствовали о том, что в группе ПАК-аспирин по сравнению с группой ПАК была более высокая вероятность развития тяжелых кровотечений (отношение риска 1,53 при 95% ДИ от 1,20 до 1,96) и госпитализаций, обусловленных кровотечениями (отношение риска 1,52 при 95% ДИ от 1,17 до 1,97).

Частота развития осложнений, связанных с ишемией, была низкой в обеих группах. В группе ПАК-аспирин и группе ПАК частота развития инфаркта миокарда (ИМ) составляла 0,48 и 0,38% соответственно, частота выполнения реваскуляризации миокарда — 1,35 и 0,66% соответственно, развития инсульта или эмболий другой локализации — 0,65 и 0,42% соответственно, преходящего нарушения мозгового кровообращения — 0,13 и 0,17% соответственно.

Выводы

У больных с ФП применение ПАК часто сочетается с приемом аспирина даже в отсутствие ССЗ. Сочетанное применение ПАК и аспирина сопровождается статистически значимым увеличением риска развития кровотечения, что указывает на необходимость тщательной оценки возможных преимуществ и риска, связанных с сочетанным приемом ПАК и аспирина, по сравнению с изолированным применением ПАК у больных с ФП.

Комментарий

По-видимому, самым важным результатом анализа данных регистра ORBIT-AF можно считать получение данных о том, что почти у 40% больных, которые применяют сочетанную терапию отсутствуют показания к приему аспирина, так как у них нет клинических проявлений заболевания, связанного с атеросклерозом.

В настоящее время высказываются сомнения в обоснованности использования аспирина с целью первичной профилактики, учитывая данные о том, что риск, связанный с его применением, во многих случаях может превышать возможную пользу [1]. Известно, что применение антиагрегантов увеличивает риск развития тяжелых кровотечений как при изолированном применении, так и при сочетании с антикоагулянтами [1—5]. Следует отметить, что результаты ранее выполненных исследований также указывали на высокую частоту сочетанного применения ПАК и антиагрегантов у больных c ФП, не имеющих клинических проявлений ССЗ [6]. Таким образом, несмотря на явное увеличение риска развития кровотечения при добавлении аспирина к ПАК, а также отсутствие дополнительных преимуществ такого добавления для профилактики развития инсульта у больных с ФП, сочетанное применение таких средств остается достаточно частым [1].

Следует отметить, что изолированное применение антиагрегантов с целью вторичной профилактики у больных с ССЗ в анамнезе приводит к улучшению прогноза в случае приемлемой безопасности их использования [2]. Применение антиагрегантов в таких случаях соответствует клиническим рекомендациям [7]. Однако обоснованность применения антиагрегантов у больных с ФП, которые уже принимают ПАК, представляется не столь очевидной, а также не подтверждается результатами РКИ. При наличии ишемической болезнь сердца больные с ФП имеют повышенный риск развития неблагоприятных исходов, включая риск смерти, по сравнению с больными с ИБС, у которых нет ФП [8]. Несмотря на это, результаты недавно выполненных РКИ свидетельствуют о низком риске развития ИМ у больных, принимающих ПАК, которая составляла от 0,5 до 1,1% [9, 10]. Более того, результаты нескольких исследований, включавших больных без ФП, свидетельствовали об одинаковой или более выраженной эффективности приема ПАК по сравнению с аспирином для вторичной профилактики осложнений, связанных с ишемией, у больных, перенесших ИМ [11—13]. Наконец, предварительные данные, полученные в ходе выполнения единственного РКИ, в котором сравнивали эффекты применения двухкомпонентной терапии ПАК в сочетании с клопидогрелом и трехкомпонентной терапией ПАК в сочетании с аспирином и клопидогрелом у больных, которым выполняли чрескожные вмешательства на коронарных артериях, свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития кровотечений в группе двухкомпонентной терапии [14].

Следует отметить, что данное исследование не лишено некоторых недостатков. В первую очередь, это обсервационный характер исследования, в ходе выполнения которого анализировались проспективно полученные данные национального регистра. Для исследований такого типа характерна возможность систематических ошибок, связанных с особенностями исследовательских центров, отбором больных и сообщениями о развитии неблагоприятных клинических исходов. Более того, группы применения определенной тактики лечения (изолированного приема ПАК и применения ПАК в сочетании с аспирином) формировались без использования рандомизации, а между двумя группами отмечались существенные различия по риску развития неблагоприятных исходов, связанных с ишемией и кровотечением. Результаты регрессионного анализа в таких случаях не позволяют полностью учитывать такие различия, в связи с чем точность результатов сравнения частоты развития неблагоприятных исходов, скорее всего, будет ограничена остаточной систематической ошибкой. Кроме того, низкая частота осложнений, связанных с ишемией (инсульта или ИМ), перенесенных как ранее, так и в ходе выполнения исследования, ограничивают возможность выявления существенных различий по частоте развития таких исходов.

Таким образом, в ходе выполнения крупного обсервационного исследования было установлено, что у больных с ФП, которые применяют ПАК, также часто применяется аспирин даже в отсутствие сосудистого заболевания. Более того, больные с ФП и установленным диагнозом ССЗ нередко принимают только ПАК. Выявляется независимая связь между приемом ПАК сочетании с аспирином и статистически значимым увеличением риска развития кровотечений по сравнению с изолированным приемом ПАК. Оптимальная тактика антитромботической терапии у больных с ФП остается неуточненной. Полученные в ходе выполнение этого, а также других исследований, результаты позволяют предположить, что изолированное применение ПАК может приводить к более благоприятным эффектам у больных с ФП по сравнению с сочетанным приемом ПАК и аспирина [15]. Как бы там ни было, очевидна необходимость выполнения проспективных рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения разных режимов антитромботической терапии с целью уточнения оптимальной тактики их использования у больных с ФП. До получения результатов таких исследований врачи должны тщательно сопоставлять возможные преимущества добавления аспирина к ПАК и риск развития осложнений, связанных с сочетанным использованием таких средств у больных с ФП. Кроме того, использование автоматических калькуляторов для оценки риска развития осложнений, связанных с ишемией, и риска развития кровотечений также может быть полезным для решения вопроса об обоснованности дополнительного применения антиагрегантов у больных с ФП, которые принимают ПАК.

Литература

1. Wolff T., Miller T., Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: An update of the evidence for the U.S. Preventive services task force. Ann Intern Med 2009;150:405—410.
2. Baigent C., Blackwell L., Collins R., et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: Collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849—1860.
3. De Berardis G., Lucisano G., D'Ettorre A., et al. Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes. JAMA 2012;307:2286—2294.
4. Hayden M., Pignone M., Phillips C., Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: A summary of the evidence for the U.S. Preventive services task force. Ann Intern Med 2002;136:161—172.
5. Hansen M.L., Sorensen R., Clausen M.T., et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010;170:1433—1441.
6. Johnson S.G., Witt D.M., Eddy T.R., Delate T. Warfarin and antiplatelet combination use among commercially insured patients enrolled in an anticoagulation management service. Chest 2007;131:1500—1507.
7. Fraker T.D., Jr., Fihn S.D., Gibbons R.J., et al. 2007 Chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task force on practice guidelines writing group to develop the focused update of the 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 2007;116:2762—2772.
8. Lopes R.D., Pieper K.S., Horton J.R., et al. Short- and long-term outcomes following atrial fibrillation in patients with acute coronary syndromes with or without ST-segment elevation. Heart 2008;94:867—873.
9. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981—992.
10. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883—891.
11. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et . Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969—974.
12. van Es R.F., Jonker J.J., Verheugt F.W., et al. Aspirin and Coumadin after acute coronary syndromes (the aspect-2 study): A randomised controlled trial. Lancet 2002;360:109—113.
13. Andreotti F., Testa L., Biondi-Zoccai G.G., Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: An updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Eur Heart J 2006;27:519—526.
14. Dewilde W.J., Oirbans T., Verheugt F.W., et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: An open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381:1107—1115.
15. Douketis J.D. Combination warfarin-ASA therapy: Which patients should receive it, which patients should not, and why? Thrombosis Research 2011;127:513—517.