Сравнительная эффективность приема дабигатрана и варфарина у больных с имплантированными механическими протезами клапанов сердца

езультаты исследования RE-ALIGN (Randomized, Phase II Study to Evaluate the Safety and Pharmacokinetics of Oral Dabigatran Etexilate in Patients after Heart Valve Replacement).

Предпосылки к проведению исследования

Дабигатран представляет собой пероральный прямой ингибитор тромбина, эффективность применения которого была подтверждена в качестве альтернативы приему варфарина у больных с фибрилляцией предсердий. Результаты исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) свидетельствовали об эффективности приема дабигатрана по сравнению с варфарином для лечения больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы, а данные, полученные в ходе выполнения экспериментальных исследований на животных, позволяли предположить эффективность применения дабигатрана для профилактики развития тромбоза протезов клапанов сердца. Однако оставалась неустановленной эффективность применения дабигатрана у больных с имплантированными протезами клапанов сердца.

Цель исследования

Проверить обоснованность применения дабигатрана по новым показаниям для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных, которым были имплантированы механические протезы клапанов сердца.

Структура исследования

Международное многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование II фазы с применением слепого метода при оценке клинических исходов; продолжительность наблюдения 12 мес.

Больные

В исследование включали больных в возрасте 18—75 лет, у которых была выполнена имплантация механического двухстворчатого протеза в аортальную и/или митральную позицию в течение предшествующих 7 дней (популяция А) или имплантация механического двухстворчатого протеза в митральную позицию (как в сочетании с имплантацией механического двухстворчатого протеза в аортальную позицию, так и в его отсутствие) более чем за 3 мес до рандомизации (популяция В).

Критерии исключения: ранее выполненная имплантация протеза клапанов сердца; протезирование корня аорты; протезирование восходящей аорты; одновременная имплантация биологического протеза или протезирование трикуспидального клапана или клапана легочной артерии с помощью механического протеза; наличие клинически значимых парапротезных фистул; инфекционный эндокардит; сложные врожденные пороки сердца; острый коронарный синдром в течение предшествующего месяца; недостаточно эффективно леченная артериальная гипертония; недавно выполненное по экстренным показаниям хирургическое вмешательство; предполагаемая хирургическая операция или вмешательство течение месяца после рандомизации; геморрагический инсульт в анамнезе; высокий риск развития кровотечения; активный гепатит или патологические изменения биохимических показателей функции печении со стойким повышением концентрации аланинаминотрансферазы, аспартатаминотансферазы или щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; снижение клиренса креатинина менее 40 мл/мин; наличие определенных показаний к длительному применению двухкомпонентной антиагрегантной терапии или пероральных антикоагулянтов по другим показаниям, для которых прием дабигатрана не одобрен; недавно диагностированные злокачественные опухоли или применявшаяся лучевая терапия; сопутствующая терапия лекарственными средствами, которые могут взаимодействовать с дабигатраном; высокая вероятность беременности или указание на аллергические реакции на прием дабигатрана или варфарина.

Вмешательство

Больных в соотношении 2:1 распределяли в группы приема дабигатрана или варфарина. Рандомизацию выполняли с помощью доступной в течение 24 ч интерактивной голосовой системы. В группе дабигатрана выбор применяемых доз исследуемого препарата основывался на фармакокинетической модели, разработанной в ходе выполнения исследования RE-LY, а также на данных, полученных при изучении эффектов приема дабигатрана в других популяциях. На основании таких данных было определено, что для профилактики развития тромбоза клапана желательно достижение концентрации дабигатрана в крови 50 нг/мл или более.

Начальная доза дабигатрана зависела от функции почек: у больных с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин накачался доза составляла 150 мг 2 раза в сутки, при клиренсе креатинина от 70 до 109 мл/мин — 220 мг 2 раза в сутки, а при клиренсе креатинина 100 мл/мин или более — 300 мг 2 раза в сутки. Концентрацию дабигатрана в крови измеряли в период минимальной концентрации препарата в крови в заранее определенные периоды и дозу подбирали для обеспечения концентрации 50 нг/мл или более. В случаях, когда концентрация дабигатрана в крови была менее 50 нг/мл при приеме наивысшей дозы дабигатрана, больных переводили на прием антагониста витамина К, который не был исследуемым препаратом. Кроме того, регулярно оценивали функцию почек, и если клиренс креатинина снижался до уровня менее 30 мл/мин или на 50% или более от исходного, больные прекращали прием дабигатрана и назначался антикоагулянт, который не относился к исследуемым препаратам.

В группе варфарина целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) соответствовал диапазону от 2 до 3 в случае, если риск развития тромбоэмболических осложнений считался низким (у больных с механическим протезом аортального клапана в отсутствие дополнительных факторов риска) и диапазону от 2,5 до 3,5 при среднем или высоком риске развития таких осложнений (у больных с механическим протезом аортального клапана и дополнительными факторами риска или механическим протезом митрального клапана) в соответствии с тактикой, принятой в каждом учреждении. МНО оценивали через заранее определенные периоды, и при необходимости подбиралась доза варфарина.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: концентрация дабигатрана в крови в период минимальной концентрации препарата в крови, которую оценивали с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Дополнительные показатели эффективности и безопасности: частота развития инсульта, эмболий в сосуды большого круга кровообращения, преходящего нарушения мозгового кровообращения, тромбоза протеза, кровотечения, венозных тромбоэмболий, инфаркта миокарда, а также общая смертность.

Тромбоз протеза диагностировали в соответствии с критериями консорциума академических исследователей клапанов сердца. Все записи эхокардиограмм централизованно анализировали эксперты в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения. Тяжелые кровотечения диагностировали на основании критериев Международного общества специалистов по изучению тромбозов и свертывающей системы крови. Все изучаемые неблагоприятные клинические исходы были определены в протоколе исследования и подтверждались членами независимого комитета в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики лечения.

Основные результаты

В целом в исследование было включено 252 больных: в группу дабигатрана и группу варфарина 168 и 84 больных соответственно. Исследование было прекращено досрочно в связи с увеличением частоты развития тромбоэмболий и кровотечений в группе дабигатрана по сравнению с группой варфарина. По данным анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, у 32% больных в ходе выполнения исследования требовался подбор дозы дабигатрана или стойкое прекращение его приема. Ишемический инсульт или инсульт неустановленного типа в группе дабигатрана развился у 5% больных, в то время как в группе варфарина такие неблагоприятные исходы не отмечались. Частота развития тяжелых кровотечений в группе дабигатрана и группе варфарина достигала 4 и 2% больных соответственно. Во всех случаях развития тяжелого кровотечения выявлялся геморрагический выпот в полость перикарда.

Выводы

У больных с механическими протезами клапанов сердца прием дабигатрана по сравнению с варфарином сопровождался увеличением риска развития тромбоэмболических осложнений и кровотечений, что свидетельствовало о неэффективности применения дабигатрана и увеличении риска развития осложнений при его использовании в такой ситуации.