Кларитромицин и рокситромицин. Риск сердечной смерти

Острая сердечная смерть является все более и более часто встречающимся побочным эффектом антимикробных препаратов.[1] Некоторые антибиотики макролидного ряда могут задерживать выведение калия из организма, что может приводить к накоплению ионов калия в сердечных миоцитах и, соответственно, задержке сердечной реполяризации.[2] На электрокардиограмме (ЭКГ) это проявляется удлинением интервала QT. Помимо этого, задержка калия может сопровождаться развитием фатальных аритмий по типу torsade de pointes.

В основном информация о таких жизнеугрожающих нежелательных лекарственных реакциях берется из отчетов специалистов или публикаций клинических случаев, в то время как контролируемые исследования в этой области являются единичными. Так, 2 когортных исследования US Medicaid beneficiaries продемонстрировали, что риски развития внезапной сердечной смерти и кардиоваскулярной смерти ассоциированы с использованием эритромицина и азитромицина, соответственно. Важно отметить, что период применения антибиотиков был коротким, что говорит в пользу острого механизма развития осложнений. Одно из датских исследований случай-контроль показало, что существует ассоциация между развитием внезапной сердечной смерти и применением кларитромицина.[3]

Учитывая отсутствие широких популяционных исследований, представляется интересным оценить кардиологический профиль безопасности макролидов.

Цель исследования.

Оценить риск развития сердечной смерти на фоне применения кларитромицина и рокситромицина.

Материалы и методы.

В проспективное когортное исследование, проводимое в Дании с 1997 по 2011 год, были включены пациенты в возрасте от 40 до 74 лет, которым назначались макролиды и пенициллин V (использовался как антибактериальный препарат, на фоне которого не зарегистрировано сердечных побочных эффектов). В исследовании не оценивали профиль безопасности азитромицина и эритромицина, так как они не разрешены к использованию в Дании. Пациенты получали антибактериальный препарат курсом 7 дней и были разделены на 3 группы: те, кто получал кларитромицин, рокситромицин, пенициллин V.

Данные о назначении антибиотиков были взяты из Danish National Prescription Registry, и включали информацию об использовании не только макролидов, но и других антибактериальных препаратах.

Основным критерием включения служило отсутствие госпитализации и назначения антибиотиков за 30 дней до настоящего исследования.

Главной конечной точкой исследования являлся риск развития сердечной смерти. Анализ проводился с учетом таких факторов, как пол, возраст, баллы по шкале оценки сердечной смерти и сопутствующее применение препаратов, ингибирующих цитохром P450 3A, что может сопровождаться развитием межлекарственных взаимодействий с макролидами.

Результаты.

Из 3 379 788 индивидуумов, получавших в общей сложности 8 910 459 курсов антибиотикотерапии, в конечный анализ были включены 5 104 594 курсов по 7 дней применения кларитромицина (n=160 297), рокситромицина (n=588 988) и пенициллина V (n=4 355 309).

Пациенты, которым назначались кларитромицин или рокситромицин, чаще были мужчинами, имели более старший возраст, чаще имели указание в анамнезе на респираторные заболевания, чаще получали препараты для лечения бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких, реже получали ингибиторы протонной помпы или Н2-блокаторы и чаще обращались за медицинской помощью по поводу некардиальной патологии в течение предшествующих 6 месяцев, по сравнению с теми, кто получал пенициллин V.

В течение периода наблюдения перешли на использование другого антимикробного препарата и были госпитализированы в стационар соответственно, 19% и 3% из тех, кто получал кларитромицин, 18% и 3% - рокситромицин, 18% и 2% - пенициллин V.

Из 285 смертей от кардиологических причин, 18 произошло на фоне кларитромицина (риск развития 5.3 на 1000 человек/лет), 32 на фоне рокситромицина (риск развития 2.5 на 1000 человек/лет), 253 на фоне использования пенициллина V (риск развития 2.5 на 1000 человек/лет). Таким образом, риск развития кардиальной смерти был в 2 раза выше на фоне кларитромицина (RR=2.07, 95% CI,1.28-3.35). Абсолютный риск развития сердечной смерти по сравнению с пенициллином V составил 37 (95% CI, 4-90) на 1 миллион курсов лечения.

При учете сопутствующих факторов, оказалось, что относительный риск кардиальной смерти на фоне применения кларитромицина был выше у женщин (2.83; 95% CI, 1.50- 5.36). Результаты также зависели от возраста пациентов: среди лиц 40-64 лет RR составил 2.04 (95% CI, 0.88-4.74), ≥65 лет - 1.61 (95% CI, 0.89 to 2.91). Сопутствующее применение препаратов, ингибирующих цитохром P450 3A, сопровождалось относительным риском равным 1.76 (95% CI 1.05-2.93), его отсутствие - 1.62 (95% CI, 0.38-7.00).

Для рокситромицина не было выявлено значительных различий в риске развития кардиальной смерти в зависимости от пола – RR= 0.97 (95% CI 0.59-1.59) – для мужчин и 1.13 (95% CI 0.63- 2.00) – для женщин, p=0.71%; возраста – RR= 1.64 (95% CI, 0.95-2.85) для лиц <65 лет и 0.75 (95% CI, 0.45-1.25) - старше 65 лет, p=0.06. При этом не было отмечено летальных исходов по кардиальным причинам у пациентов, принимавших совместно с рокситромицином ингибиторы цитохрома P450 3A.

Заключение.

Результаты широкого когортного исследования продемонстрировали значительное повышение риска развития сердечной смерти на фоне применения кларитромицина. Использование рокситромицина не ассоциировано с таким риском.

Данные результаты должны учитываться при назначении антибиотикотерапии.

Литература:

1. Mosholder AD, Mathew J, Alexander JJ, Smith H, Nambiar S. Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs. N Engl J Med.2013;368:1665-8.
2. Owens RC Jr, Nolin TD. Antimicrobial-associated QT interval prolongation: pointes of interest. Clin Infect Dis2006;43:1603-11.
3. Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS, Dieleman JP, van der Lei J, de Graeff PA, et al. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J2005;26:2007-12.