b-блокаторы – антигипертензивные препараты

 

Наряду с тиазидными диуретиками b-адреноблокаторы считаются препаратами первого ряда для длительной терапии гипертонической болезни. b-Адреноблокаторы создавались как антиангинальные препараты, однако уже в начале 60-х годов стало очевидным, что они эффективны при лечении не только стенокардии, но и артериальной гипертензии (АГ).

 

Клиническая фармакология b-адреноблокаторов
Для лучшего понимания фармакологических эффектов b-адреноблокаторов и механизмов их действия при АГ необходимо рассмотреть, каким образом симпатико-адреналовая система (САС) осуществляет регуляцию гемодинамики, физиологических и биохимических процессов в организме человека.

Основы физиологии симпатико-адреналовой системы
 Как известно, регуляторная роль САС опосредуется катехоламинами, к которым в первую очередь относятся адренергический медиатор – норадреналин и основной гормон мозгового слоя надпочечников – адреналин.
 b-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в отношении b-адренергических рецепторов.
 В настоящее время различают два основных типа b-адренергических рецепторов – b1- и b2.
 b1- и b2-Адренорецепторы располагаются во всех органах и тканях, однако обычно в том или ином органе один из двух типов b-адренорецепторов преобладает.

 

Механизмы антигипертензивного действия b-адреноблокаторов
 Механизмы антигипертензивного действия различных b-адреноблокаторов неодинаковы и включают:

1) уменьшение сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения ритма сокращений сердца;

2) торможение секреции ренина;

3) перестройку барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;

4) уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических b2-адренорецепторов;

5) увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.);

6) уменьшение общего периферического сопротивления;

7) влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

 

Классификация b-адреноблокаторов
 b-Адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении b1-адренергических рецепторов.
 Наряду с блокадой b1-адренергических рецепторов b-адреноблокаторы могут блокировать или не блокировать b2-адренорецепторы В первом случае говорят о неселективных b-адреноблокаторах, во втором — о b1-селективных препаратах.
 b-Адреноблокаторы, помимо b1-селективности (или кардиоселективности, как называли это свойство раньше), различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), липофильности, вазодилатирующего, мембраностабилизирующего, антиагрегантного действия и т. д.

 

Общепринятой классификации b-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1-адреноселективности:

 1. b-Адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:
 а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);
 б) b1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
 

2. b-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:
 а) неселективные (буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);
 б) b1-селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.).
 

Клиническое значение b1-селективности и липофильности b-дреноблокаторов
 Из b-адреноблокаторов без вазодилатирующих свойств и ВСА для длительной терапии АГ наиболее подходят b1-селективные препараты.
 b1-Селективные блокаторы (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол) в значительно меньшей степени повышают общее периферическое сосудистое сопротивление по сравнению с неселективными b-адреноблокаторами (надололом, пропранололом и др.).

 

При лечении b1-селективными блокаторами вазоконстрикторная реакция на катехоламины выражена слабее, чем при лечении неселективными препаратами. Эта вазоконстрикторная реакция на катехоламины, иногда проявляющаяся резким подъемом АД, наблюдается при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (с кофе или чаем), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина и других агонистов центральных a2-адренорецепторов.
Основные эффекты стимуляции b1- и b2-адренергических рецепторов

 

 

Эффекты стимуляции b1-адренорецепторов Эффекты стимуляции b2-адренорецепторов

Увеличение частоты и силы сокращений миокарда (положительное хроно- и инотропное действие) Увеличение секреции ренина Увеличение образования внутриглазной жидкости (повышение внутриглазного давления) Уменьшение синтеза простациклина (усиление агрегации тромбоцитов) Увеличение высвобождения ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (торможение фибринолитической активности крови) Ослабление перистальтики пищевода, желудка и кишечника (b1 + b2) Повышение активности липопротеидлипазы, которая катализирует расщепление триглицеридов до свободных жирных кислот (b1 + b2)

Бронходилатация Расширение артерий и вен Уменьшение секреции инсулина, глюкагона и соматостатина Увеличение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов (по механизму положительной обратной связи) Торможение сократительной активности матки во время беременности Вход внеклеточных ионов калия внутрь гепатоцитов (гипокалиемия) Увеличение высвобождения тканевого активатора плазминогена (повышение фибринолитической активности крови) Торможение внешнесекреторной функции поджелудочной железы

 

 

b1-Селективные адреноблокаторы более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких (бронхиальной астмой и хроническим бронхитом) и в меньшей степени ухудшают липидный состав крови и метаболизм глюкозы, чем неселективные b-адреноблокаторы.

При длительной терапии АГ немаловажное значение имеет гораздо лучшая переносимость b1-селективные блокаторов. В частности, частота таких побочных эффектов, как усталость, слабость, повышенная утомляемость, при лечении b1-селективными блокаторами ниже, чем при лечении неселективными b-адреноблокаторами. Это связано с тем, что b1-селективные препараты не влияют на метаболизм в скелетных мышцах. Нарушения половой функции также реже наблюдаются при лечении b1-селективными блокаторами по сравнению с неселективными b-адреноблокаторами. Более того, описаны случаи исчезновения импотенции после замены неселективных b-адреноблокаторов на b1-селективные препараты. В отличие от неселективных b-адреноблокаторов b1-селективные препараты не вызывают существенных нарушений липидного состава крови.

 

 

 

Суточные дозы и кратность приема b-адреноблокаторов

Международное название	Патентованное название	Средние дозы (мг/сут)	Кратность приема
Атенолол	Тенормин	25-100	1-2
Ацебутолол	Сектраль	200-800	1-2
Бетаксолол	Локрен	10-20	1
Бисопролол	Конкор	2,5-10	1
Карведилол	Дилатренд	25-75	2
Лабетолол	Трандейт	200-800	2-3
Метопролол*	Беталок	50-200	2-3
Надолол	Коргард	40-160	1
Небиволол	Небилет	2,5-5	1
Окспренолол	Тразикор	60-200	2-3
Пиндолол	Вискен	10-40	2-3
Пропранолол*	Индерал	60-160	2-3
Соталол	Соталекс	80-160	1-2
Целипролол	Колипрол	200-500	1-2
*Существуют ретардные формы метопролола (Беталок ZOK) и пропранолола (Индерал LA), эффективные при приеме 1 раз в день.

 

Учитывая гемодинамические, бронхиальные и метаболические эффекты b1-адреноблокаторов, они больше подходят для длительной терапии гипертонической болезни, чем неселективные b-адреноблокаторы, особенно у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями легких, периферических артерий, атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом, а также у злостных курильщиков.
 Недавние исследования показали важное клиническое значение такого физико-химического свойства b-адреноблокаторов, как растворимость в жирах и воде.

На основании растворимости в жирах и воде b-адреноблокаторы разделяют на три группы:

 1. липофильные (бетаксолол, карведилол, метопролол, тимолол и др.);

 2. гидрофильные (атенолол, надолол, соталол и др.);

 3. амфофильные (ацебутолол, бисопролол, пиндолол др.).

 Липофильные b-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте. Обычно они метаболизируются в печени (80–100%). С учетом этого, разовые дозы или кратность приема липофильных b-адреноблокаторов необходимо уменьшать у пожилых больных, больных с циррозом печени или сердечной недостаточностью, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени (например, с циметидином или хлорпромазином).
 С другой стороны, известно, что у злостных курильщиков, а также больных, получающих барбитураты, фенитоин (дифенин), рифампицин, метаболизм липофильных b-адреноблокаторов в печени ускорен. Соответственно во всех этих случаях требуется назначать более высокие дозы препаратов.
 Гидрофильные b-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30–70%) и неравномерно всасываются в желудочно-кишечном тракте. Они в незначительной степени (0–20%) метаболизируются в печени и, как правило, экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40–70%) либо в виде метаболитов. При дозировании гидрофильных b-адреноблокаторов следует принимать во внимание функцию почек. Фармакокинетика гидрофильных b-адреноблокаторов (в отличие от липофильных препаратов) не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином и рифампицином.
 Некоторые b-адреноблокаторы растворяются как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол и др.). Жироводорастворимые (амфофильные) b-адреноблокаторы имеют два основных пути элиминации из организма – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшейся в желудочно-кишечном тракте дозы амфофильного препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде. Сбалансированный клиренс амфофильных b-адреноблокаторов обусловливает их большую безопасность у больных гипертонической болезнью с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия амфофильных b-адреноблокаторов с другими лекарственными препаратами (циметидином, хлорпромазином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). Благодаря этим свойствам ацебутолола, бисопролола и целипролола применение их является более предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразные лекарственные препараты.
 Различия в физико-химических свойствах b-адреноблокаторов не только определяют основные особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, лишь липофильные b-адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием.
 В ряде проспективных исследований показано, что липофильные b-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол) намного эффективнее, чем гидрофильные препараты, предотвращают внезапную сердечную смерть у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Среди изученных липофильных препаратов одним из наиболее эффективных является метопролол, преимуществом которого является то, что в отличие от пропранолола и тимолола он является b1-селективным блокатором. Остановимся боле подробно на этом препарате.

 Метопролол (метопролола тартрат) является b1-селективным блокатором короткого действия, который широко используется при лечении АГ и ишемической болезни сердца.
 Метопролол выпускается в таблетках по 100 мг под различными патентованными названиями – беталок, корвитол, лопрессор, метогексал, метокард, спесикор и др.
 Метопролол лишен ВСА и вазодилатирующих свойств и хорошо растворяется в жирах, т.е. является липофильным препаратом.
 Антигипертензивный эффект метопролола сохраняется в течение 6–12 ч после приема внутрь, поэтому при лечении АГ препарат необходимо принимать не менее 2 раз в день. При стенокардии напряжения метопролол назначают от 2 до 4 раз в день.
 В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована достаточно высокая антигипертензивная и антиангинальная (антиишемическая) активность метопролола. В отличие от другого b1-селективного блокатора атенолола имеются убедительные доказательства того, что метопролол оказывает кардиопротективное действие как у больных гипертонической болезнью, так и у больных, перенесших инфаркт миокарда.
 В настоящее время метопролол является единственным b-адреноблокатором, о котором известно, что он не уступает тиазидным диуретикам по своей способности снижать смертность и предотвращать развитие ИБС у больных гипертонической болезнью.
 Особенно полезным метопролол оказался при лечении АГ у курящих мужчин, среди которых он продемонстрировал высокую эффективность в качестве средства для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений, в отличие от неселективных b-адреноблокаторов пропранолола и окспренолола, которые неэффективны у курильщиков.
 В нескольких крупных клинических исследованиях показано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, длительная терапия метопрололом приводит к снижению смертности, риска развития повторного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти.
 Метопролол оказался полезным не только у больных гипертонической болезнью и больных, перенесших инфаркт миокарда, но и при лечении некоторых форм хронической сердечной недостаточности.

 

Побочные эффекты и противопоказания к применению b-дреноблокаторов
 b-Адреноблокаторы вызывают разнообразные побочные эффекты, что объясняется присутствием b-адренергических рецепторов во всех органах и тканях организма.
 В прошлом для лечения гипертонической болезни широко использовались неселективные b-адреноблокаторы, которые при назначении в высоких дозах (до 240 мг пропранолола в день), часто вызывали побочные эффекты.
 При строгом учете сопутствующих заболеваний и противопоказаний к назначению b-адреноблокаторов серьезные побочные эффекты при длительном их применении нечасто встречаются у больных гипертонической болезнью.
 При использовании b1-селективных препаратов в средних терапевтических дозах побочные эффекты встречаются значительно реже, чем при использовании неселективных b-адреноблокаторов, особенно если строго учитывать противопоказания к назначению b-адреноблокаторов.
 Заслуживают упоминания то, что у молодых мужчин терапия b-адреноблокаторами может быть причиной мышечной слабости и импотенции. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду неблагоприятные эффекты b-адреноблокаторов на центральную нервную систему (сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, психическая депрессия). Бронхоспастические реакции при лечении b-адреноблокаторами, как правило, наблюдаются у больных гипертонической болезнью с сопутствующим бронхолегочным заболеванием, гипогликемия – у больных с сахарным диабетом, сердечная недостаточность – у больных, перенесших трансмуральный инфаркт миокарда, и т. д.

 Следует помнить о серьезных последствиях внезапной отмены b-адреноблокаторов, в особенно у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС. У больных гипертонической болезнью в течение 30 дней после прекращения длительной терапии b-адреноблокаторами вероятность обострения ИБС увеличивается примерно в 4,5 раза. Отмена b-адреноблокаторов может вызвать развитие нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда даже у больных гипертонической болезнью без клинических проявлений ИБС в анамнезе. О последствиях внезапной отмены b-адреноблокаторов должен знать не только лечащий врач и провизор, но и больной, который получает эти препараты.