Ацетилсалициловая кислота (аспирин): клиническое применение

Ацетилсалициловая кислота (АСК) была синтезирована в конце XIX века. Это одно из самых старых среди применяемых в настоящее время лекарственных средств. Анальгетические и антипиретические свойства салициловой кислоты и ее эфиров, содержащихся во многих высших растениях, были известны со времен Гиппократа, который советовал использовать отвар листьев ивы для снятия болей у детей. Отвар и порошок из коры ивы с XVII века использовали в Англии как средство от лихорадки. Само название «салициловая» кислота происходит от латинского Salix alba – ива.

Еще в эпоху Возрождения были известны обезболивающее и жаро­по­нижающее свойства другого растения – таволги (лабазника). АСК была синтезирована в 1897 году Фе­лик­сом Хоффманом, немецким химиком [1].
Осуществление химического синтеза АСК не только ознаменовало возникновение современной фармакологической промышленности, но было важным этапом в изучении механизмов боли, воспаления, лихорадки. За последнее столетие из средства для лечения простуды и лихорадки АСК превратилась в препарат, занимающий центральное место в терапии заболеваний сердца и сосудов. Расширение сферы применения АСК связано с фундаментальными исследованиями процессов коагуляции, тромбообразования, воспаления и их роли в со­су­дистой патологии.

Ацетилсалициловая кислота  и активность тромбоцитов .

 

Тромбоциты в мазке крови были впервые описаны французским физиологом Donne в 1842 г., но их роль в развитии внутрисосудистого (прежде всего коронарного) тромбоза была установлена лишь в конце 50–х годов XX века. В 1967 году было обнаружено влияние АСК на функциональные свойства тромбоцитов. Вещество оказывает длительное необратимое воздействие на тромбоциты, которое клинически может быть оценено по удлинению времени кровотечения. Механизм действия АСК состоит в необратимой неизбирательной инактивации ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты – циклооксигеназы (ЦОГ) тромбоцитов. Этот фермент ответственен за синтез тромбоксана A2 (TXA2) – мощного проагрегантного и сосудосуживающего фактора. Тромбоцит является безъядерной клеткой и, следовательно, не способен к синтезу ферментов, поэтому внутриклеточные запасы ЦОГ, полученные тромбоцитом при рождении, в течение его жизни не восполняются. Однажды попав под действие АСК, тромбоцит теряет способность к агрегации до окончания жизненного цикла, составляющего 9–11 суток [2].

Подавление агрегации тромбоцитов – главный, но не единственный механизм действия АСК. В недавних исследованиях была обнаружена способность препарата уменьшать системную концентрацию гемостатических и провоспалительных маркеров. В человеческом организме существуют две изоформы ЦОГ – конститутивная (ЦОГ–1), катализирующая синтез TXA2, и индуцируемая (ЦОГ–2), отвечающая за синтез простагландинов клетками эндотелия сосудов. Для ингибирования ЦОГ–2 необходимы более высокие дозы АСК, чем для подавления активности ЦОГ–1. Этим объясняется различие в дозах АСК, которые требуются для подавления агрегации тромбоцитов и противовоспалительного или обезболивающего действия [2,3]. Результаты контролируемых клинических исследований подтвердили представление о том, что АСК уменьшает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и ишемических мозговых инсультов именно за счет инактивации тромбоцитарной ЦОГ–1. Антитромботический эффект АСК достигает максимума при использовании доз 75–100 мг в сутки и сохраняется на протяжении 24–48 часов после приема одной дозы, несмотря на то, что время полужизни АСК составляет всего около 20 минут.

 

Необратимая инактивация тромбоцитарной ЦОГ–1 приводит к предотвращению тромбозов, но, с другой стороны, увеличивает риск геморрагических осложнений. Увеличение частоты кровотечений из верхнего отдела желудочно–кишечного тракта обусловлено подавлением агрегации тромбоцитов и нарушением цитопротекции в слизистой оболочке, регулируемой простагландином H2 (PGH2) [2]. Антиагрегационный эффект АСК дозонезависим (по крайней мере, при дозах более 30 мг в сутки), тогда как степень подавления синтеза PGH2 зависит от дозы АСК.

 

Ацетилсалициловая кислота и атеротромботические осложнения

 

Первое контролируемое клиническое исследование эффективности АСК по предотвращению сосудистых осложнений было проведено в 1974 году. В последний мета– анализ, выполненный Группой совместных исследований по антитромботической терапии (Antithrom­bo­tic Trialists’ Collaboration), были включены данные о лечении 220 тыс. пациентов высокого риска. Две трети больных, участвовавших в исследованиях, вошедших в мета–анализ, принимали АСК или в режиме монотерапии, или в составе комбинированного антитромбоцитарного лечения.

Результаты этого мета–анализа подтвердили, что применение антитромбоцитарных препаратов является эффективной мерой вторичной профилактики сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ). Лечение антиагрегантами приводило к уменьшению относительного риска смерти от любых причин на 16%, серьезных сосудистых осложнений и инсультов – на 25%, ИМ – на 34%. Для всех пациентов с высоким риском серьезных сердечно–сосудистых событий абсолютная польза лечения достоверно превосходила абсолютный риск больших геморрагических осложнений, который составил 1,13% на фоне применения антиагрегантов и 0,71% в группе без лечения (p<0,0001) [4].

Ацетилсалициловая кислота и стабильная стенокардия

Антитромбоцитарная терапия эффективна в предотвращении серьезных коронарных осложнений у больных хроническими формами ИБС [5,6]. Назначение АСК в минимально действующей дозе (75 мг в сутки) больным стабильной стенокардией в исследовании SAPAT приводило к снижению риска ИМ или внезапной смерти в течение 50 месяцев наблюдения на 34% (p<0,003), что соответствует снижению абсолютного риска на 1% в год. Также наблюдалось достоверное на 22–32% снижение риска фатальных и нефатальных сосудистых осложнений, инсультов и общей смертности на фоне лечения АСК по сравнению с группой больных, принимавших плацебо [7]. В анализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration было продемонстрировано абсолютное снижение риска сосудистых осложнений у больных стенокардией на 22 случая на 1000 больных в течение 2–х лет лечения [4]. В настоящее время АСК в минимально действующей дозе (75–150 мг в сутки) рекомендована как антиагрегант первого выбора для улучшения прогноза при любых формах ИБС, в том числе при стабильной стенокардии, если отсутствуют строгие противопоказания – желудоч­но–ки­шеч­ное кровотечение, непереносимость (класс показаний I, уровень доказательности А) [8,9].

Ацетилсалициловая кислота и острые коронарные синдромы

Активация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе острых коронарных синдромов (ОКС). С целью подавления процесса тромбообразования в коронарных артериях применяются антиагреганты трех классов: ингибиторы ЦОГ (АСК), ингибиторы АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин) и инги­биторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид). При отсутствии противопоказаний АСК является обязательным средством неотложной и последующей терапии ОКС, а также обязательным компонентом комбинированной антитромбоцитарной терапии. Ингибирование ЦОГ–1 приводит к быстрому подавлению адгезии и агрегации тромбоцитов и обрывает коагуляционный каскад, запущенный повреждением оболочки атеросклеротической бляшки. В профилактике ОКС определенное значение, по–видимому, имеют и противовоспалительные эффекты АСК, связанные с ингибированием ЦОГ–2. Тор­мо­жение синтеза медиаторов воспаления редуцирует моно­нуклеарную инфильтрацию, снижает активность воспалительного процесса в сосудистой стенке и тем самым способствует сохранению стабильности бляшки [6].
В контролируемых клинических исследованиях было показано, что применение АСК обеспечивает достоверное (на 40%) уменьшение смертности и риска ИМ у больных нестабильной стенокардией [10]. По данным ме­та–ана­лиза Antithrombotic Trialist Collaboration, снижение риска серьезных сосудистых осложнений у больных, получавших АСК, достигало 46%, абсолютный риск развития ИМ снижался с 14,2 до 10,4%. Этот мета–анализ подтвердил эффективность малых доз АСК – 75–150 мг [4].
В проекте ISIS–2, рандомизированном сравнительном исследовании эффективности стрептокиназы, АСК (160 мг в сутки в течение 1 месяца), комбинированного лечения (стрептокиназа и АСК) или плацебо при ИМ, в группе больных, получавших АСК, отмечено снижение сосудистой смертности в течение 5 недель на 23%. Эффект АСК был сопоставим с эффектом тромболитической терапии (снижение смертности на 25%) и усиливался до 42% снижения смертности при комбинированном лечении стрептокиназой и АСК [11].
Хотя исследований по прямому сравнению различных доз препарата не проводилось, в настоящее время при любых формах ОКС рекомендуется первую дозу (160 или 325 мг АСК не в кишечнорастворимой оболочке) разжевать для более быстрого достижения действующей концентрации в плазме и уменьшения времени до ингибирования тромбоцитарной ЦОГ–1. В случае аллергии к АСК альтернативой может служить клопидогрел. Иссле­до­вание CURE подтвердило эффективность и безопасность длительного комбинированного назначения АСК и клопидогрела при ОКС без подъема сегмента ST [12]. Польза длительного (в течение 1–2 лет) приема АСК после ОКС подтверждена в исследованиях больных, перенесших эпизод нестабильной стенокардии. Для пациентов, перенесших ИМ, инсульт или транзиторную ишемическую атаку, показана достоверная польза лечения в первые 2 года после острого события и некоторое дополнительное, но статистически незначимое снижение риска на протяжении третьего года [8]. После ОКС при отсутствии побочных реакций рекомендуется назначение АСК на неопределенно длительное время [13].

 

Ацетилсалициловая кислота и процедуры реваскуляризации

 

Назначение АСК является абсолютно необходимым после операций коронарного шунтирования для предотвращения тромбоза шунтов. Терапия начинается (или возобновляется) так рано после операции, как это только возможно, и проводится неопределенно долго в соответствии со стратегией вторичной профилактики у пациентов с ИБС.
Процедуры баллонной пластики коронарных артерий и имплантации стента сопряжены с увеличением риска как острого, так и отсроченного тромбообразования и требуют проведения агрессивной антитромботической терапии. В настоящее время стандартным лечением после стентирования коронарных артерий является комбинация АСК и клопидогрела. После установки обычных металлических стентов тиенопиридины (клопидогрел или тиклопидин) в сочетании с АСК существенно уменьшают риск ранних осложнений и комбинированная терапия должна проводиться не менее 1 месяца, так как наиболее часто тромбоз в стенте развивается в течение первого месяца после имплантации («подострый тромбоз»). Результаты рандомизированных исследований показали, что длительное (в течение 1 года) комбинированное лечение АСК и клопидогрелом приводит к дополнительному снижению риска коронар­ных осложнений у пациентов, перенесших чрескожные вмешательства [14,15]. После прекращения комбинированной антиагрегантной терапии прием АСК в дозах, рекомендованных для проведения вторичной профилактики, должен сохраняться пожизненно [16].
В ходе длительного наблюдения за пациентами, перенесшими процедуру стентирования коронарных артерий, обнаружилось значительное число «поздних» тромбозов, возникающих спустя месяцы и годы после вмешательства. Риск таких отсроченных тромбозов выше после имплантации стентов с лекарственным покрытием («drug eluting stents») по сравнению с металлическими стентами без лекарственного покрытия [17]. Объясняется это замедлением эндотелизации коронар­ной артерии в месте стентирования и длительным сохранением тромбогенной поверхности под воздействием цитостатических агентов, покрывающих стент изнутри. В большинстве случаев поздние тромбозы представляют собой катастрофические события, приводящие к развитию ИМ или внезапной смерти. В связи с этим пациентам с установленными стентами с лекарственным покрытием должна быть строго рекомендована комбинированная антиагрегантная терапия (АСК в сочетании с клопидогрелом) на срок не менее 1 года [16]. В настоящее время исследуется целесообразность продления комбинированного лечения на большие сроки. После завершения комбинированной антитромбоцитарной терапии должен продолжаться прием АСК в дозе 75–150 мг пожизненно. Если имеются противопоказания или непереносимость АСК, препаратом выбора для постоянного лечения становится клопидогрел.

 

Ацетилсалициловая кислота и инсульты

Инсульты являются столь же обязательным показанием к лечению АСК, как и ИМ. Если в острой фазе заболевания проведена компьютерная томография и подтвержден диагноз ишемического инсульта, АСК должна быть назначена так рано, как только возможно. В острой фазе геморрагического инсульта от назначения АСК следует воздержаться. В мета–анализе 16 исследований, включавших 55000 участников, принимавших АСК в средней дозе 273 мг в сутки, при средней длительности лечения 3 года, было отмечено некоторое увеличение абсолютной частоты геморрагических инсультов – на 12 событий на 10000 человек. В то же время достигалось уменьшение частоты ИМ и ишемических инсультов на 137 и 99 событий на 10000 человек соответственно [18]. У больных с фибрилляцией предсердий инсульт, как правило, имеет эмболический генез. В этой ситуации антикоагулянты обладают неоспоримыми преимуществами перед АСК в предотвращении повторных эмболий и являются препаратами выбора [19]. Однако в случае противопоказаний к лечению непрямыми антикоагулянтами должна быть также назначена АСК.

Ацетилсалициловая кислота и артериальная гипертензия

 

Решение о назначении АСК пациентам с артериальной гипертензией (АГ) должно основываться на оценке суммарного сердечно–сосудистого риска и/или поражения органов–мишеней. Представление о пользе и рисках назначения низких доз АСК при АГ основываются на результатах рандомизированных клинических исследований, одним из самых информативных среди которых остается исследование HOT (Hypertension Optimal Treatment Trial). Одна из задач исследования за­клю­чал­ась в оценке влияния ежедневного приема 75 мг АСК по сравнению с плацебо на течение АГ у пациентов с различными целевыми уровнями диастолического артериального давления (АД): 90, 85 и 80 мм рт.ст. АСК значимо уменьшал риск серьезных сердечно–сосудистых событий на 15% и ИМ на 36% без влияния на частоту инсультов и увеличения риска внутричерепных кровотечений, но с возрастанием частоты других серьезных кровотечений на 65%. Дальнейший анализ выявил подгруппы пациентов, которым терапия АСК может принести наибольшую пользу. Так, у больных с умеренным по­вышением уровня креатинина сыворотки (>115 мкмоль/л) наблюдалось существенно большее снижение риска сердечно–сосудистых осложнений и ИМ (–13 и –7 событий на 1000 паци­енто–лет) без увеличения риска кровотечений, чем в це­лом у включенных в исследование пациентов. Пре­об­ла­дание пользы лечения АСК над опасностью развития связанных с терапией нежелательных явлений также было выявлено у пациентов с высоким общим сердечно–сосудистым риском и более высокими исходными цифрами систолического и диастолического АД, тогда как у больных с исходно низким риском побочные эффекты АСК нивелировали прогностическую выгоду лечения [20].
Таким образом, польза профилактического назначения АСК выявляется только при высоком исходном сердечно–сосудистом риске (риск сердечно–сосудистых заболеваний в течение 10 лет – 15–20% по Фра­мин­гемской шкале). Применительно к пациентам с АГ – это больные с умеренным повышением уровня креатинина, старше 50 лет, с высоким или очень высоким суммарным сердечно–сосудистым риском или высокими исходными цифрами АД. Следует помнить, что для уменьшения риска геморрагического инсульта АСК должна назначаться только после достижения адекватного контроля АД [21].

Ацетилсалициловая кислота и хроническая сердечная недостаточность

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) ассоциируется с увеличением риска венозных тромбоэмболий, инсультов, внезапной смерти. Описано изменение функциональных свойств тромбоцитов при ХСН [22], но значение этого фактора в развитии тромбоэмболических осложнений остается не вполне изученным. Ведущую роль в предотвращении эмболических осложнений у больных ХСН играют антикоагулянты. Антиагреганты (в частности, АСК) сегодня рассматриваются лишь как вспомогательные средства в лечении ХСН.
Существует мнение о том, что применение АСК может усугубить состояние больного с ХСН, т.к. даже малые дозы АСК вызывают блокаду синтеза простациклина. Это может оказаться клинически значимым для тяжелых больных, чей гемодинамический статус зависит от сосудорасширяющего действия простациклина. Терапия АСК чревата увеличением числа госпитализаций, связанных с декомпенсацией ХСН. Блокада ЦОГ может привести к ослаблению терапевтического действия основных средств лечения ХСН – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков, спиронолактона, b–блокаторов (уровень доказательности В). С теоретической точки зрения более безопасным выглядит сочетание АСК с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Возможно, более оправдано использование антиагрегантов с другим механизмом действия, однако клинических подтверждений этому пока нет [23]. При оценке целесообразности применения АСК или антитромбоцитарных средств других классов у больных с ХСН следует учитывать этиологию дисфункции сердца. Отказ от применения АСК должен быть особенно тщательно обоснован у пациентов с ишемической болезнью сердца, имеющих повышенный риск смерти от острой коронарной недостаточности.

Ацетилсалициловая кислота и сахарный диабет

По данным популяционных исследований, около 50% лиц с сахарным диабетом (СД) 2 типа в момент установления диагноза имеют клинически манифестирующие ССЗ или не менее 1 фактора риска ССЗ, помимо гипергликемии (гипертензию, гиперлипидемию, инсулинорезистентность, избыточный вес). Известно, что риск смерти от сердечно–сосудистых причин у больных СД любого типа в 2–4 раза больше, чем в популяции [24]. Атеротромботические осложнения – главная причина смерти пациентов с СД, и усиление агрегационной активности тромбоцитов – один из возможных факторов, увеличивающих риск их возникновения.
В нескольких исследованиях in vitro была продемонстрирована повышенная чувствительность тромбоцитов больных СД к проагрегантам. Главным механизмом такой гиперчувствительности считается усиленная продукция ТХА2. Крупные контролируемые исследования и мета–анализы подтверждают представление о том, что низкие дозы АСК полезны для снижения риска сердечно–сосудистых осложнений у больных СД и должны применяться в качестве средства профилактики у мужчин и женщин с СД при отсутствии противопоказаний. Наиболее крупным проектом по изучению профилактического назначения АСК при СД остается исследование ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), в которое вошли пациенты с СД 1 или 2 типа, 48% из которых имели сердечно–сосудистую патологию. Лечение АСК привело к значимому снижению относительного риска ИМ в первые 5 лет наблюдения без увеличения риска кровоизлияний в сетчатку или стекловидное тело, даже при использовании больших доз (650 мг АСК в сутки) у пациентов с диабетической ретинопатией [25]. Роль АСК как средства первичной профилактики у пациентов с СД была продемонстрирована в US Physicians’ Health Study – рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании малых доз АСК (325 мг через сутки) у взрослых мужчин, а также в исследовании HOT. Однако польза антиагрегантного лечения больных СД без клинических проявлений сосудистой патологии не столь очевидна и не более четверти таких больных принимают АСК регулярно [26].

 

Американской диабетической ассоциацией показания к профилактическому назначению АСК у больных СД в настоящее время сформулированы следующим образом [27]:
1. АСК в дозах от 75 до 162 мг в сутки должна применяться как мера вторичной профилактики для мужчин и женщин с СД, перенесших ИМ, операцию коронарного шунтирования, инсульт или транзиторную ишемическую атаку, страдающих перемежающейся хромотой и/или стенокардией.
2. АСК в дозах от 75 до 162 мг в сутки должна применяться как мера первичной профилактики для мужчин и женщин с СД 2 типа и признаками повышенного сердечно–сосудистого риска, включая возраст старше 40 лет или дополнительные факторы (неблагоприятный семейный анамнез, артериальную гипертензию, курение, дислипидемию, альбуминурию).
3. Лечение АСК не должно быть рекомендовано лицам менее 21 года из–за увеличения риска синдрома Рейно. Польза лечения АСК у пациентов моложе 30 лет не исследована.
Ацетилсалициловая кислота
и заболевания почек
Среди пациентов с тяжелой почечной недостаточностью сердечно–сосудистая смертность примерно в 20 раз выше, чем в популяции. Даже начальное ухудшение функции почек у больных без явного сосудистого заболевания ассоциируется с 2–3–кратным увеличением риска фатальных сосудистых осложнений [28]. Низкие дозы АСК очень незначительно ингибируют синтез простагландина в почках и не влияют существенно на функцию почек и контроль АД. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что антитромбоцитарная терапия приводит к снижению риска сосудистых осложнений у пациентов с заболеваниями почек [4], однако сама по себе почечная недостаточность связана с увеличением риска кровотечений, поэтому необходима строгая оценка предполагаемой пользы и риска лечения [8].
 

 

Ацетилсалициловая кислота и первичная профилактика сердечно–сосудистых осложнений

 

В последние десятилетия был предпринят ряд попыток оценить пользу и безопасность низких доз АСК в качестве меры первичной профилактики сосудистых осложнений. Исследование эффективности малых доз препарата в общей практике не показало очевидных преимуществ его профилактического назначения у мужчин и женщин старше 50 лет с одним или более фактором сердечно–сосудистого риска [29]. Данные всех рандомизированных исследований свидетельствуют в пользу назначения АСК для предотвращения первого ИМ и (что менее очевидно) – первого инсульта [18]. Мета–анализ нескольких исследований подтвердил безопасность и целесообразность назначения АСК в рамках первичной профилактики у лиц с риском коро­нар­ных осложнений, равным или превышающим 1,5% в год [4,30]. На практике это означает использование шкал для стратификации индивидуального риска (например, Фрамингемской шкалы или шкалы SCORE) и назначение АСК здоровым лицам с риском сосудистых осложнений более 1,0% (по рекомендациям Амери­кан­ской ассоциации сердца) или риском смерти от сердеч­но–со­судистых причин, оцененному по алгоритму SCORE, более 5%. Для пациентов с высоким риском (включая пациентов с эквивалентами ССЗ) рекомендуется пожизненный профилактический прием низких (75–160 мг в сутки) доз АСК [31]. АСК рекомендуется в качестве препарата первого выбора в связи с его низкой стоимостью и безопасностью, а также потому, что другие антиагреганты не продемонстрировали существенных преимуществ. Клопидогрел следует использовать только в случае непереносимости АСК. Среди пациентов без явной сосудистой патологии и с риском серьезных сосудистых событий 1% в год и менее исходно небольшая польза профилактического назначения АСК сводится к нулю увеличением опасности геморрагических осложнений [31].
В контексте обсуждения АСК как средства первичной профилактики следует упомянуть о клинических наблюдениях и данных рандомизированных исследований, посвященных оценке противоопухолевой активности АСК. В исследовании WHS (Women’s Health Study) не было выявлено влияния приема 100 мг препарата через день на риск развития злокачественных новообразований у здоровых женщин старше 45 лет, в том числе на риск развития рака груди, колоректального рака и опухолей других локализаций, кроме рака легких, для которого наблюдалась тенденция к уменьшению риска (ОР 0,78; 95% ДИ 0,59–1,03; р=0,08). Также отмечалось некоторое уменьшение летальности при раке легкого (ОР 0,70; 95% ДИ 0,50–0,99; р=0.04), но не при опухолях других локализаций [32]. По–видимому, сегодня нет достаточных оснований для использования АСК в химиопрофилактике злокачественных новообразований.

Половые различия в эффектах ацетилсалициловой кислоты

В публикациях последних лет активно обсуждаются возможные различия в клинических эффектах АСК у мужчин и женщин. В исследовании WHS (Women’s Health Study) оценивалось профилактическое действие низких доз АСК (100 мг через сутки) у почти 40000 здоровых женщин 45 лет и старше. Через 10 лет наблюдения было выявлено относительное снижение риска первого нефатального инсульта на 17% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,69–0,99, р=0,04), ишемического инсульта на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,63–0,93, р=0,009) и незначительное увеличение риска геморрагического инсульта (ОР 1,24; 95% ДИ 0,82–1,87, р=0,31), но не было обнаружено влияния на риск фатального или нефатального ИМ (ОР 1,02; 95% ДИ 0,84–1,25, р=0,83) или смерти от сердечно–сосудистых причин [33]. Эти данные вступили в противоречие с результатами предыдущих рандомизированных исследований АСК как средства первичной профилактики сердечно–сосудистых событий. Мета–анализ 5 исследований по первичной профилактике, в которых преимущественно участвовали мужчины, показал значимое снижение частоты нефатальных ИМ примерно на треть (ОР 0,68; 95% ДИ 0,59–0,79), но не выявил влияния на частоту инсультов [26,34,35]. Различия в результатах лечения не могли быть объяснены половыми различиями в фармакокинетике и фармакодинамике препарата. Следует принять во внимание, что большинство женщин, участвовавших в исследовании WHS, были моложе 65 лет и могли быть отнесены к группе низкого риска, и только около 10% из них были старше 65 лет. В этой небольшой подгруппе и был продемонстрирован наибольший профилактический эффект АСК. Риск больших сердечно–сосудистых осложнений снизился на 26%; достоверно снижался риск как инсультов (ОР 0,70, р = 0,05), так и ИМ (ОР 0,66, р=0,04). Не было выявлено различий клинической эффективности АСК в зависимости от пола в исследованиях по вторичной профилактике у пациентов, перенесших ИМ, инсульт или транзиторную ишемическую атаку. АСК у мужчин и женщин в равной мере уменьшал риск повторных коронарных осложнений – ИМ или смерти от коронарной катастрофы (на 19 и 25%, со­от­ветственно, р=0,6) и риск инсульта (17 и 22%, соответственно, р=0,7) [4]. В настоящее время нет убедительных данных о различии в клинической эффективности АСК в зависимости от пола, что отражено во всех действующих рекомендациях по лечению и профилактике ССЗ [9,13,21,27].

Резистентность к ацетилсалициловой кислоте

 

Термином «резистентность» применительно к АСК описывается ряд различных феноменов, в том числе неспособность АСК предотвращать атеротромботические осложнения, вызывать удлинение времени кровотечения, уменьшать выработку TXA2, оказывать ожидаемые эффекты в исследованиях функции тромбоцитов in vitro. Истинная частота феномена неизвестна, но полагают, что от 10 до 20% больных с клинически манифестирующими формами атеросклероза частично или полностью не чувствительны к АСК [2,8]. На основании оценки стимулированной аденозином или арахидоновой кислотой агрегации тромбоцитов 5% и 24% пациентов со стабильной ИБС были оценены как резистентные или «полуотвечающие» на терапию АСК [36]. В качестве возможных механизмов развития резистентности об­суж­даются повышенная экспрессия ЦОГ–2 во вновь об­ра­зовавшихся тромбоцитах, экстратромбоцитарный синтез TXA2, конкурентные взаимодействия АСК и других лекарственных препаратов – прежде всего других нестероидных противовоспалительных средств, обратимо ингибирующих ЦОГ [8]. В ряде случаев неуспешность лечения можно объяснить плохой приверженностью пациентов рекомендациям. Так, в исследовании Physicians’ Health Study АСК в соответствии с протоколом следовало принимать через день. При строгом соблюдении графика приема препарата наблюдалось снижение риска сосудистых осложнений на 51%, тогда как среди пациентов, принимавших лекарство менее чем в половине рекомендованных дней, снижение риска составило только 17% [26]. Так как диагностические критерии выявления резистентности к АСК не разработаны, проведение лабораторного контроля лечения в настоящее время не рекомендуется [37].
 

Безопасность ацетилсалициловой кислоты

Лозунг «После 50 лет – каждому таблетка АСК еже­дневно», который можно прочитать в массовой печати, не отменяет необходимости обсуждения с врачом показаний и противопоказаний к такому лечению. Так как АСК часто не воспринимается как лекарство, многие не сообщают о его приеме, в связи с этим потенциально имеется опасность кумулятивного действия содержащих АСК препаратов и составов. Поскольку пациенты консультируются разными специалистами, существует также риск одновременного назначения АСК, иных антиагрегантов и других препаратов, влияющих на свертывающую систему крови. При назначении АСК, как любого другого лекарства, следует принимать во внимание вероятность возможных побочных эффектов и учитывать противопоказания к лечению. Таковыми для АСК являются аллергия, склонность к геморрагиям, недавние желудочно–кишечные кровотечения, активный гепатит, тромбоцитопения и тромбоцитопатии. Прием АСК прежде всего сопряжен с возможностью повреждения слизистой оболочки желудка, гастроинтестинальными кровотечениями и легкими геморрагическими эпизодами, такими как носовые кровотечения, а также развитием реакций непереносимости. Гиперчувствительность к АСК встречается довольно редко, ее выявляемость зависит от клинических проявлений. Наиболее часто с лечением АСК связывают ухудшение в течении бронхиальной астмы. Сыпь или другие кожные проявления регистрируются в 0,2–0,7% случаев. Более серьезные осложнения, такие как анафилактические реакции, крайне редки. Следует помнить о возможности перекрестной непереносимости АСК и других нестероидных противовоспалительных средств.

При длительном приеме АСК в дозах 75–100 мг в сутки наблюдается 2–кратное увеличение риска желудочно–кишечных кровотечений по сравнению с отсутствием лечения. В обсервационном исследовании на фоне приема 160 мг АСК в сутки отмечалось в два раза больше желудочных кровотечений по сравнению с приемом 75 мг, а при назначении 325 мг в сутки риск кровотечений увеличивался еще в два раза [8]. По данным мета–анализа исследований с длительным лечением, частота желудочно–кишечных кровотечений составляла 2,3% при дозировках менее 162 мг АСК в сутки против 1,45% в группе плацебо, относительный риск 1,59 (95% ДИ 1,40–1,81) [4]. Относительный риск в исследованиях с большими дозами составлял 1,96 (95% ДИ 1,58–2,43) [9]. Однако абсолютная частота клинически значимых геморрагий оказалась не столь велика. Относительный риск внутричерепных кровотечений при лечении любыми антитромбоцитарными препаратами возрастает примерно на 30%, однако абсолютный риск при назначении АСК в дозах более 75 мг в сутки составил 1 случай на 1000 пациенто–лет [38]. Уменьшить риск кровотечений за счет коррекции дозового режима представляется возможным до определенного предела, так как кровоточивость определяется антитромбоцитарным эффектом АСК, который не зависит от дозы при приеме более 30 мг в сутки.
Наиболее частым осложнением является гастроинтестинальная непереносимость, которую регистрируют в 5–40% случаев, и этот побочный эффект связан с дозой и лекарственной формой АСК. Ингибирование ЦОГ–1–зависимой цитопротекции дополнительно увеличивает риск повреждений слизистой в 4–6 раз при использовании высоких (анальгетических и противовоспалительных) доз АСК [2]. Кишечнорастворимые формы АСК, по–видимому, не приводят к уменьшению риска желудочно–кишечных кровотечений, но позволяют уменьшить вероятность развития гастропатии. Низкие дозы кишечнорастворимых форм препарата (75–162 мг в сутки) представляются столь же или более эффективными в ингибировании синтеза ТХА2, как и большие дозы обычной АСК.
В связи с опасениями развития побочных эффектов лечение зачастую проводится нерегулярно или прерывается, иногда без ведома врача. Этот аспект безопасности (риск, связанный с отменой АСК или неназначением лечения) во внимание принимается гораздо реже. В анализ последствий несоблюдения режима или прекращения лечения были включены данные о 50279 пациентах с высоким или средним риском, принимавших АСК для вторичной профилактики ИБС, после ОКС, баллонной коронарной ангиопластики, имплантации стентов с лекарственным покрытием. Было обнаружено увеличение риска серьезных кардиальных осложнений в 3,14 раза (95% ДИ 1,75–5,61, р=0,0001) уже через 10 дней после прерывания лечения АСК. Наиболее тяжелыми были последствия отмены антиагреганта у пациентов с внутрикоронарными стентами: в этой группе риск тяжелых коронарных осложнений (ИМ и смерти) возрастал катастрофически (относительный риск 89,78; 95% ДИ 29,90–269,60) [39].
Использование современных лекарственных форм АСК с кишечнорастворимым покрытием является одним из способов предотвращения АСК–гастропатии и повышает вероятность соблюдения пациентами рекомендованного режима лечения. Снижает вероятность осложнений также назначение АСК в минимальных дозах, подтвердивших свою эффективность при ежедневном приеме в рандомизированных клинических исследованиях

Заключение
При отсутствии противопоказаний назначение низких (75–150 мг) доз АСК рассматривается в настоящее время как обязательная составляющая стратегии вторичной профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с любыми клиническими формами ИБС, после ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак, операций реваскуляризации миокарда. В качестве первичной профилактики АСК должна назначаться пациентам с АГ и СД, а также лицам без явной патологии с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. С целью уменьшения вероятности побочных эффектов при длительном лечении следует использовать минимальные дозы АСК, доказавшие свою эффективность в контролируемых клинических исследованиях (75–100 мг в сутки). Для снижения риска развития гастропатии и увеличения приверженности пациентов к ле­че­нию целесообразно использовать лекарственные формы с кишечнорастворимым покрытием.

Литература
1. Elwood P.C. Aspirin: past, present and future. Clin Med 2001; V1N2: 132–173.
2. Goodman L.S., GilmanA., Hardman JC, et al. Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of the Therapeutics. New–York, NY: McGraw–Hill Health Companies Inc, 2001.
3. Serhan CN, Oliw E. Unorthodox routes to prostanoid formation: new twists in ciclooxigenase–initiated pathways. J Clin Invest. 2001; 107: 1481–1489.
4. Antithrombotic Trialists’ Collaboration Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for the prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71–86.
5. Ridker PM., Manson JE., Gaziano JM., et al. Low–dose aspirin therapy for chronic stable angina : a randomized, placebo–controlled clinical trial. Ann Inern Med 1991; 1114 (10): 835–9.
6. Patrono C. Aspirin for the prevention of coronary thrombosis: Current facts and perspectives Eur. Heart J.1986; 7: 454–459.
7. Patrono C., Bachmann F., Baigent C., et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. the Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Aterosclerotic Cardiovascular Disease the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 166–181.
8. Juul–Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B., et al. Double–blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris: The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet 1992; 340 (8833): 1421–5.
9. Messerli F.H., Mancia G, Conti C.R., Pepine C.J. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 2902–2903.
10. Rezkalla S.H., Benz M. Antiplatelet Therapy from Clinical Trials to Clinical Practice Clin Med Res. 2003; 1(2): 101–104.
11. Davie AP et al. ISIS–2 Collaborative group (1988) Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 2000; 2: 349–36.
12.Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345: 494–502.
13. Bassand J.–P., Hamm C.W., Ardissino D., et al.Guidelines for the diagnostic and treatment of non–ST–segment elevation acute coronary syndromes. The Task Forse for the Diagnosis and Treatment of non–ST–segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J Advance Access published June 14, 2007.
14. Bertrand ME, Legrand V., Boland J et al. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulationversus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (FANTASTIC) study. Circulation 1998; 98: 1597–1603.
15. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long–term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI–CURE study. Lancet. 2001; 358: 527–533.
16. Grines C. L., Bonow RO, Casey DE., et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular.
Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation published online Jan 15, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.180944.
17. Nordmann AJ, Bucher HC. Mortality in randomized controlled trials comparing drug–eluting vs. bare metal stents in coronary artery disease: a meta–analysis Eur Heart J 2006; 27(23): 2784–2814.
18. Hart RG, Halperin JL, McBride R, et al. Aspirin for the primary prevention of stroke and other major vascular events. Meta–analysis and hypotheses. Arch Neurol 2000; 57: 326–32.
19. Jolobe O.M. Stroke prophylaxis in atrial fibrillation Eur Heart J 2006; 27: 2370.
20. Hansson L., Zanchetti N., Carruthers SG., et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1751–62.
21. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2007; 28: 1462–1536.
22. Chung I, Lip GYH. Platelets and heart failure Eur Heart J 2006; 27(22): 2623–2631.
23. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Глезер М.Г., Мареев В.Ю., Ревишвили А.Ш. (От общества специалистов по СН и секции СН ВНОК) Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) Журнал Сердечная недостаточность. 2006; 7 (2): 52–78.
24. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals: Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA.1990; 263: 2893–2898.
25. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA.1992; 268: 1292–1300.
26. Steering Committee of the Physician’s Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med.1989; 321: 129–135.
27. Peragallo–Dittko V. Treatment Guidelines: Management of Patients With Type 2 Diabetes Recommendations for Aspirin Therapy in Diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(suppl 1): S72–S73.
28. Baigent C, Burbury K, Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. Lancet 2000; 356: 147–52.
29.Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89–95.
30. Sunmuganathan PS, Ghahramani P, Jackson PR, et al. Aspirin for primary prevention of coronary heart disease: safety and absolute benefit related to coronary risk derived from meta–analysis of randomized trials. Heart 2001; 85: 265–71.
31. De Backer G, Ambrosioni E, Borch–Johnsen K, Brotons C, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts) Eur Heart J 2003; 24: 1601–1610.
32. Cook NR, Lee IM, Gaziano JM et al. Low–Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cancer: the Women’s Health Study: a Randomised Controlled Trial. JAMA 2005; 294(1), 47–55.
33. Rridker PM, Cook NR, Lee IM et al. A Randomised Trial of Low–Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. N Engl J of Med, 2005; 352 (13): 1293–304.
34.Becker D., Aspirin response varies little by gender. JAMA 2006; 296: 1420–1427.
35. Hennekens C.H., Hollar D., Baigent C. Sex–Related Differences in Response to Aspirin in Cardiovascular Disease: An Untested Hypothesis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006; 3(1): 4–5.
36. Wang T.H, Bhatt D.L., Topol E.J. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity Eur. Heart J. 2006; 27: 647–654.
37. Cattaneo M. Laboratory detection of ‘aspirin resistance’: what test should we use (if any)? Eur. Heart J., Advance Access published on June 22, 2007; doi: doi: 10.1093/eurheartj/ehm232.
38. He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke. A meta–analysis of controlled trials. JAMA.1998; 280: 1930–1935.
39. Biondi–Zoccai G.G.L.,. Lotrionte M, Agostoni P., et al. A systematic review and meta–analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary artery disease. Eur. Heart J, 2006; 27: 2667–2674.