Инфаркт миокарда. Тромболитические препараты

С момента первых клинических применений тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда (ОИМ) прошло более 40 лет (Fletcher et al., 1958). Следует особо подчеркнуть вклад отечественной школы в развитие тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ). Е.И. Чазов, Г.В. Андреенко в 1961 г., В.М. Панченко в 1964 г., Л.И. Алейникова в 1965 г. опубликовали результаты, показавшие, что введение тромболитического препарата – фибринолизина больным ИМ уменьшает объем поражения миокарда, способствует более быстрому восстановлению ЭКГ и уменьшает смертность. В 1976 г. Е.И. Чазов и др. впервые в мире осуществили успешное введение фибринолизина в коронарную артерию при ИМ. Решающую роль в развитии ТЛТ сыграли широкое использование коронароангиографии при ОИМ (DeWood et al., 1980; Rentrop et al., 1979), а также морфологические работы Falk (1983) и Davies (1983), убедительно показавшие, что причиной развивающегося ИМ является внутрикоронарный тромбоз, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Эти работы способствовали организации двух крупных многоцентровых исследований, ставших классическими, так как именно с их помощью была доказана эффективность ТЛТ для снижения смертности при ИМ. Одно из них – GISSI_1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi ne nell’Infarto miocardico) – было выполнено в Италии и опубликовано в 1986 г.; второе – ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) – было международным, и его результаты стали доступными в 1988 г. С начала 90-х годов ТЛТ вошла в перечень обязательных мероприятий при ОИМ.

Механизм действия, оценка эффективности и осложнений тромболитической терапии

Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда (ИМ) должна быть направлена на скорейшее восстановление проходимости инфаркт-связанной артерии (ИСА), а также на борьбу с реокклюзией коронарной артерии. Для растворения тромба, окклюзирующего артерию, используют тромболитические препараты, для поддержания проходимости коронарной артерии – различные классы антитромботических средств: препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов, а также образование и инактивацию ключевого фермента свертывания – тромбина.

Основные компоненты системы фибринолиза представлены на рисунке. Ключевой фермент фибринолиза плазмин, расщепляющий фибрин до мелких фрагментов (ПДФ), образуется из неактивной протеазы плазминогена под действием активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов. Современные тромболитические препараты представляют собой активаторы плазминогена, способствующие переходу плазминогена в плазмин, – активную протеазу, способную расщеплять фибрин до ПДФ, выводящихся из организма органами ретикуло_эндотелиальной системы. В настоящее время установлено, что эффективность тромболизиса зависит от быстроты его проведения по отношению к началу симптомов ИМ. Опубликованный в авторитетном английском журнале Lancet в 1994 г. мета_анализ 9 исследований, включивших 58600 больных, показал, что тромболизис, проведенный в первый час от начала ИМ, спасает 35 жизней, в первые 2–3 ч – 30 жизней, в первые 4–6 ч – 27 жизней, в первые 7–12 ч – 21 жизнь на 1000 пролеченных больных. Мета-анализ, проведенный Boersma в 1996 г., продемонстрировал аналогичные тенденции – число спасенных жизней на 1000 пролеченных в первый час от начала ИМ составило 65, а при начале терапии в первые 7–12 ч – всего 21. Таким образом, преимущества раннего тромболизиса безусловны, так как это способствует снижению смертности, а у 40% обрывает процесс развития ИМ. Ранний тромболизис препятствует необратимому повреждению, развитию дисфункции миокарда и внезапной смерти, бJольшая часть случаев которой происходит в первые часы ИМ. Поэтому первый час от начала симптомов ИМ получил название “золотого” часа для проведения тромболизиса.

Эффективность тромболизиса в большей степени проявляется у наиболее тяжелых больных ИМ и возрастает пропорционально увеличению риска смерти. Так, количество спасенных жизней на 1000 пролеченных больных при систолическом артериальном давлении ниже 100 мм рт. ст. и частоте сердечных сокращений выше 100 ударов в минуту – 62, при блокаде ножек пучка Гиса – 49, при переднем ИМ – 37, в то время как при нижнем ИМ – 8; при наличии сахарного диабета – 37, а при его отсутствии – 15.

При безусловном преимуществе раннего тромболизиса поздний тромболизис, проведенный стрептокиназой в первые 12–24 ч от начала симптомов ИМ, также способен уменьшить смертность за 5 нед наблюдения на 19% (ISIS-2). По данным исследования LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy), при позднем тромболизисе тканевым активатором плазминогена (ТАП) смертность за 35 дней наблюдения снижается на 27%. Среди возможных механизмов положительного влияния позднего тромболизиса рассматривают воздействие на электрическую стабильность миокарда, механизмы ремоделирования левого желудочка и возникновения аритмий.

Геморрагические осложнения являются серьезной проблемой тромболитической терапии – их частота составляет в среднем около 0,7%, причем 0,4% приходится на наиболее грозные осложнения – геморрагические инсульты. Высказывалось мнение, что наличие у больного возраста старше 65 лет, массы тела менее 70 кг, артериальной гипертонии в анамнезе, а также использование ТАП в качестве тромболитика можно рассматривать в качестве факторов риска геморрагического инсульта.

Противопоказания к тромболизису разделяют на абсолютные и относительные. К абсолютным относят инсульт, травму или большую операцию, перенесенные в предшествующие 3 нед, кровотечение из желудочно-кишечного тракта в предшествующий месяц, эпизоды геморрагического диатеза в анамнезе, расслаивающую аневризму аорты. К относительным – преходящее нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 6 мес, терапию непрямыми антикоагулянтами, беременность, пункцию крупных некомпрессируемых сосудов, травмы после реанимации, рефрактерную артериальную гипертонию (систолическое артериальное давление выше 180 мм рт. ст.) и недавно проведенную лазеротерапию сетчатки глаза.

Стрептокиназа и альтеплаза (ТАП) – наиболее изученные и применяемые тромболитики

Стрептокиназа – белок, получаемый из гемолитического стрептококка группы С. Механизм действия стрептокиназы состоит в образовании эквимолярного комплекса с плазминогеном. После этого в результате внутренних превращений в молекуле плазминогена открывается активныйцентр, и комплекс стрептокиназа–плазминоген приобретает способность активировать плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба до ПДФ. Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется его снижение на фоне тромболизиса. Из-за антигенных свойств стрептокиназа может вызывать анафилактические реакции, частота которых составляет до 0,1%.

Стрептокиназу нельзя вводить повторно начиная с 5_го дня от первой дозы и в течение двух последующих лет. Упомянутые выше исследования GISSI-1 и ISIS-2 установили, что внутривенное введение 1,5 млн. ед. стрептокиназы в течение 60 мин улучшает прогноз при ИМ. Исследование GISSI_1, включившее 12000 больных в первые 12 ч ИМ, обнаружило снижение смертности на 18%, а у больных с тромболизисом, проведенным в первый час от начала ИМ, – на 47%. Эффективность тромболизиса сохранялась в течение 1 года наблюдения и была доказана для больных с передним и распространенным ИМ, а также для лиц старше 65 лет. В исследовании ISIS_2, включившем около 17000 больных в первые 24 ч ИМ, снижение смертности в группе больных, получивших стрептокиназу, составило 23%.

Тканевой активатор плазминогена (альтеплаза, коммерческое название “Актилизе”) представляет собой фермент, синтезируемый эндотелием и способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активность ТАП зависит от фибрина, ТАП имеет короткий период полужизни в плазме крови и регулируется специфическим ингибитором ИТАП-1 (см. рисунок). Активация ТАП происходит на поверхности фибрина, при этом образующийся плазмин защищен от действия специфического ингибитора антиплазмина (см. рисунок).

Альтеплаза является в отличие от стрептокиназы фибрин-селективным препаратом, обладает способностью растворять устойчивые к лизису тромбы и не вызывает резкого снижения плазминогена. Кроме того, ТАП – физиологический активатор плазминогена и не обладает аллергенными свойствами. На введение ТАП не вырабатываются антитела, его можно вводить повторно. В отличие от стрептокиназы ТАП реже вызывает гипотонию и шок. Механизм действия ТАП условно можно разделить на три этапа: 1) ТАП связывается с плазминогеном, находящимся на фибрине, образуя тройной комплекс; 2) ТАП способствует проникновению плазминогена в фибрин, превращая плазминоген в плазмин; 3) образующийся плазмин расщепляет фибрин до ПДФ и тем самым разрушает тромб.

В исследовании ASSET (AngloScandinavian Study of Early Thrombolysis) в 1988 г. было впервые показано, что применение ТАП в первые 5 ч у больных ОИМ снижает смертность по сравнению с плацебо на 26%. В этом исследовании ТАП вводился в дозе 100 мг за 3 ч. После получения доказательств эффективности ТАП в отношении прогноза больных ИМ в сравнении с плацебо в двух крупных исследованиях GISSI_2 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) и ISIS_3 (Third International Study of Infarct Survival) была обнаружена одинаковая смертность при применении ТАП и стрептокиназы у больных ИМ. В дальнейшем в исследовании GUSTO_I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries_I), включившем более 20000 больных ОИМ, у ТАП по сравнению со стрептокиназой были обнаружены преимущества в отношении смертности, которая за 30 дней наблюдения соответственно составила 6,3 и 7,3%; различия сохранялись в течение 1 года, наибольшие преимущества отмечались при переднем ИМ, у лиц старше 75 лет и при проведении тромболизиса в первые 2 ч от начала ИМ. Особенностью GUSTO-I в отличие от исследований GISSI-2 и ISIS-3 было “ускоренное” введение ТАП с одновременным применением гепарина. В настоящее время ускоренный режим введения ТАП считается оптимальным при начале лечения в первые 6 ч от начала ИМ. Ускоренное введение представляет собой внутривенное введение 100 мг Актилизе за 90 мин, при этом введение препарата разбивается на три этапа: 1) 15 мг в виде болюса; 2) 50 мг в виде инфузии за 30 мин; 3) 35 мг в виде инфузии за 60 мин. Одновременно с ТАП назначается гепарин: 5000 ед. болюсом до начала терапии ТАП с последующей внутривенной инфузией со скоростью 1000 ед./ч на протяжении 48 ч.

Кроме влияния на смертность важным критерием эффективности тромболитического препарата является степень восстановления коронарного кровотока в ИСА. В настоящее время для оценки степени восстановления коронарного кровотока пользуются классификацией TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), в соответствии с которой 0-я и 1-я степени восстановления кровотока соответствуют окклюзии ИСА, 2-я и 3-я степени – восстановлению проходимости ИСА, причем оптимальной является 3-я степень, характеризующаяся наличием нормального антеградного кровотока в сегменте, расположенном за стенозом.

В исследовании GUSTO-I было установлено, что чем лучше восстанавливается проходимость ИСА, тем лучше прогноз больных ИМ. В этом же исследовании было показано, что ускоренное введение ТАП с одновременным назначением гепарина и аспирина имеет преимущества перед стрептокиназой в отношении проходимости ИСА. 3_я степень (по TIMI) восстановления кровотока (нормальный антеградный кровоток) за 90 мин была отмечена у 54% больных, получивших ТАП, против 30% больных, получивших стрептокиназу (p < 0,0001). По частоте реокклюзий за 5–7 дней наблюдения группы не различались.

Пути повышения эффективности тромболитической терапии

Известно, что у 10–15% больных ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитиков, поэтому важным представляется поиск путей повышения эффективности тромболизиса при ИМ. Помимо применения тромболизиса на догоспитальном этапе с целью более раннего его начала перспективным представляется поиск новых тромболитических агентов. После определения структуры молекулы ТАП и изучения функции ее различных доменов поиск новых препаратов был связан с созданием рекомбинантных молекул ТАП с отсутствием определенных доменов или с созданием мутантных молекул. Рекомбинантный активатор плазминогена (ретеплаза) отличается от ТАП отсутствием в молекуле трех доменов (Крингл-1, EGF и домена связывания с фибронектином), что, по мнению создателей, обеспечивает препарату меньшее сродство к фибрину на поверхности тромба и бJольшую возможность проникать внутрь тромба. Кроме того, у ретеплазы больше, чем у ТАП, период полужизни, что позволяет ввести препарат быстрее и в меньшей дозировке.

Исследование GUSTO_III (The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries_III), включившее более 15000 больных в первые 6 ч ИМ, было специально спланировано для сравнения эффективности альтеплазы (ТАП) и ретеплазы. В этом исследовании ретеплаза не обнаружила преимуществ перед альтеплазой в отношении смертности за 30 дней наблюдения, которая соответственно составила 7,47 и 7,24% (p = 0,61). Никаких преимуществ ретеплазы не было обнаружено при отдельном рассмотрении больных в зависимости от локализации ИМ и начала терапии. Стоит отметить, что в группе получавших ретеплазу с началом терапии через 4–6 ч от появления симптомов ИМ отмечалась тенденция к увеличению смертности за 30 дней наблюдения – 9,7 против 7,9% в группе получавших альтеплазу (р = 0,07). Таким образом, единственным преимуществом ретеплазы оказался способ ее введения в виде двух внутривенных болюсов по 10 ед. с интервалом в 30 мин по сравнению с 90_минутной инфузией альтеплазы. Тенектеплаза – мутантная форма ТАП с заменой трех аминокислот в различных доменах, приведшей к 8-кратному увеличению периода полужизни по сравнению с ТАП, увеличению специфичности к фибрину и устойчивости к естественному ингибитору тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1, см. рисунок) – последняя у тенектеплазы в 200 раз выше, чем у ТАП. Сравнение эффективности тенектеплазы с “золотым” стандартом тромболитической терапии – ТАП – у больных ИМ проводилось в исследовании ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2), включившем почти 17000 больных в первые 6 ч ОИМ. Тенектеплаза вводилась однократным болюсом в дозе 0,5 мг/кг за 5–10 с, альтеплаза по ускоренной схеме. Все больные получали аспирин и гепарин. По частоте первичной конечной точки, включавшей все случаи смерти за 30 дней, группы полностью совпали, кривые выживаемости для получавших тенектеплазу и альтеплазу за 30 дней наблюдения практически наложились друг на друга. Таким образом, и в случае тенектеплазы, вопреки ожиданиям, единственным преимуществом по сравнению с альтеплазой оказалось удобство введения препарата.

Среди путей повышения эффективности тромболизиса важным представляется поиск оптимальных комбинаций тромболитиков с препаратами антитромбоцитарного действия, такими как ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, клопидогрелем, а также с ингибиторами тромбина (гирудин, гирулог, гепарины с низким молекулярным весом). Назначение антитромбоцитарных препаратов и ингибиторов тромбина одновременно с тромболитиками направлено в первую очередь на ограничение роста тромба, а также на создание атромбогенной поверхности после растворения тромба с помощью тромболитического препарата. Результаты исследования ASSENT-3 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen-3), опубликованные в августе 2001 г., подтвердили преимущества двух комбинаций: 1) стандартной дозы тенектеплазы с эноксапарином; 2) половинной дозы тенектеплазы с нефракционированным гепарином (доза, адаптированная к весу больного) и абсиксимабом (12-часовая инфузия) – по сравнению с комбинацией стандартной дозы тенектеплазы и нефракционированным гепарином: суммарная частота смерти, реинфаркта и рефрактерной ишемии за 30 дней наблюдения составила для указанных комбинаций соответственно 11,4; 11,1 и 15,4% (р = 0,0001). Проблема резидуального стеноза после тромболитической терапии является чрезвычайно важной, так как частота реокклюзий ИСА в первые 2–3 нед после успешного тромболизиса составляет 8–12%, а в течение 1 года наблюдения – 15–25%.

Выводы

Тромболитическая терапия входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Установлено, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает показатели смертности.

Стрептокиназа и альтеплаза (тканевой активатор плазминогена) являются наиболее широко применяемыми тромболитиками. Тем не менее, имеются данные, указывающие на определенные преимущества альтеплазы перед стрептокиназой, заключающиеся в фибриноспецифичности альтеплазы, более быстром восстановлении проходимости ИСА, отсутствии аллергенных свойств, возможности повторно использовать препарат, а также в большей эффективности в отношении снижения смертности. Единственным ограничением для широкого применения альтеплазы в России является стоимость препарата, превышающая стоимость стрептокиназы.