Риск развития врожденных пороков развития у детей, матери которых во время беременности принимали флуконазол

По данным литературы были описаны случаи развития врожденных пороков развития у 5 детей, матери которых во время всего первого триместра беременности по поводу серьезных грибковых инфекций получали 400-800 мг флуконазола ежедневно. Похожие дефекты были выявлены при проведении исследований на животных. В 2011 году FDA изменила категорию флуконазола с позиции безопасности применения при беременности с С на D и разрешила лишь использование флуконазола во время беременности в дозе 150 мг для лечения вагинального кандидоза.

Цель

Изучить риск развития врожденных пороков развития у детей, матери которых во время первого триместра беременности принимали флуконазол.

Материалы и методы

Популяционное когортное исследование проведенное в Дании, включало всех живорожденных детей с января 1996 по март 2011 года (n=976 300). Оральный прием флуконазола, итраконазола и кетоконазола оценивался по базе данных National Prescription Registry и критерием включения в исследование служило назначение одного из вышеперечисленных препаратов в I триместре беременности. Врожденные пороки развития оценивались по Национальному регистру в течение года от момента рождения.

В исследование были включены 15 специфических пороков развития, которые были ранее продемонстрированы на животных: краниосиностоз, расщелина неба, расщелина верхней губы с или без расщелины неба, другие краниофациальные дефекты, дефекты развития среднего уха, дефекты развития конечностей, укорочение конечностей, полидактилия, синдактилия, диафрагмальная грыжа, пороки развития сердца: тетрада Фалло, гипоплазия легочной артерии, дефекты межжелудочковой перегородки и гипоплазия левых отделов сердца.

Результаты

Результаты исследования не показали достоверной связи между приемом флуконазола (назначался 7352 беременных женщинам в I триместре) в сравнении с 968 236 беременными, которые препарат не принимали (OR=1,06; 95% CI: 0,92-1,21) и общим риском развития 15 специфических врожденных пороков развития. Назначение флуконазола в различной дозе: 150, 300, 350 и 6000 мг не внесло изменений в полученный результат. Были зафиксированы три случая развития гипоплазии левых отделов сердца (OR=2,03), которые авторы не расценили как значимыми, и семь случаев развития тетрады Фалло (частота развития 6,5 (95% CI: 1,5-17) на 10 000 детей, матери которых принимали препарат).

В группе принимавших итраконазол (n=687) и кетоканозол (n=72) не было найдено ассоциации между приемом этих препаратов и развитием врожденных пороков развития.

Заключение

В когортном исследовании не было найдено повышения общего риска развития врожденных пороков развития среди детей, матери которых в I триместре беременности принимали флуконазол в кумулятивной дозе от 150 до 6000 мг. Исключение составляла тетрада Фалло, риск развития которой был выше в 3 раза у детей, матери которых принимали флуконазол.