Синдром внезапной смерти при эпилепсии

Как показали исследования последних лет, суммарный риск преждевременной смерти при эпилепсии в 2-3 раза превышает таковой в общей популяции. В большинстве случаев этот риск ассоциируется с заболеваниями, приводящими к возникновению самих эпилептических приступов (опухоли мозга, артериовенозные аневризмы, дегенеративные заболевания нервной системы) или с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями (рак, бронхопневмония, сердечно-сосудистые заболевания) [6; 30]. Тем не менее, значительное количество преждевременных смертей у больных эпилепсией приходится на долю так называемых “связанных с эпилепсией смертей”, включающих смерти, вызванные эпилептическими приступами и несчастными случаями в течение или непосредственно после приступа (эпилептический статус, утопление, аспирация, получение несовместимых с жизнью повреждений, внезапная неожиданная/необъяснимая смерть) [6; 21; 30].

В ряду “связанных с эпилепсией смертей” одной из самых загадочных и мало изученных, безусловно, остается внезапная неожиданная/необъяснимая смерть (ВНС), выделяемая некоторыми авторами в отдельный синдром [13]. Имеющая место недостаточная осведомленность практикующих врачей относительно “синдрома внезапной неожиданной смерти при эпилепсии” (СВНСЭ), вероятно, объясняется тем, что с подобными случаями сталкиваются преимущественно патологоанатомы и судебные медики, а не клиницисты [40].

Определение и классификация ВНСЭ

К синдрому внезапной неожиданной смерти при эпилепсии относятся случаи внезапной смерти эпилептиков, определенно не связанные с травмой головы, утоплением, эпилептическим статусом, бронхиальной аспирацией или удушьем и сопровождающиеся отсутствием каких-либо анатомических или токсических причин, объясняющих смерть при патологоанатомическом исследовании [25].

В клинических исследованиях принято выделять определенную, вероятную, возможную внезапную неожиданную смерть при эпилепсии (ВНСЭ), случаи, не являющиеся ВНСЭ, и случаи, в которых не имеется достаточно данных для классификации [14]. Определенная ВНСЭ устанавливается при наличии следующих критериев: (1) анамнез эпилепсии; (2) смерть или кардиореспираторная компрометация происходят внезапно и не являются результатом эпилептического статуса; (3) смерть является неожиданной (у больных отсутствуют какие-либо жизнеугрожающие состояния); (4) смерть остается необъяснимой после проведения всех исследований, включая аутопсию. Вероятная ВНСЭ устанавливается при наличии первых трех критериев, отсутствии патологоанатомического исследования и отсутствии альтернативных объяснений причин смерти. Возможная ВНСЭ устанавливается при наличии первых трех критериев, но в этом случае имеются альтернативные объяснения причин смерти. Случаи, в которых отсутствуют вышеописанные критерии, классифицируются как не являющиеся ВНСЭ. Случаи, в которых не имеется достаточно данных для классификации, относят к неклассифицируемым [14].

Распространенность и частота новых случаев ВНСЭ

Уже первые специально проведенные исследования распространенности СВНСЭ показали, что данный синдром отнюдь не является редкостью и несет ответственность за 1 - 1,5% всех “естественных” смертей, засвидетельствованных коронерами и патологоанатомами [40], и за 34% всех внезапных смертей, идентифицируемых при аутопсии, опережая смертность от химических и лекарственных отравлений (31,8%) [4]. Частота встречаемости этого синдрома у больных эпилепсией, по данным разных авторов, составляет от 0,05 до 10% [13; 14; 25; 30; 39; 45; 56]. Доля СВНСЭ среди всех причин смерти больных эпилепсией варьирует от 1,7 до 30% [14; 15; 30], а ежегодная летальность от ВНСЭ (частота новых случаев) составляет 0,4 - 5 случаев на 1000 обследованных (таблица). Стандартизованный коэффициент смертности (СКС)1 от ВНС для больных эпилепсией в возрасте 20-40 лет, по данным D.M. Ficker et al. [14], составляет 23,7 (95% доверительный интервал (ДИ) 7,7-55,0), что почти в 24 раза превышает частоту ВНС в общей популяции.

Следует, правда, отметить, что большинство из представленных исследований не являлись в строгом смысле слова популяционными исследованиями, страдали от систематических ошибок, обусловленных отбором, и их результаты дают возможность оценить частоту СВНСЭ лишь в отдельных высокоселективных группах больных, каковыми являются случаи ВНС, подвергнутые судебно-медицинским и патологоанатомическим исследованиям [4; 15; 39; 41; 56], программы хирургического лечения эпилепсии [9; 21], клинические испытания новых противоэпилептических препаратов (ПЭП) и немедикаментозных методов лечения эпилепсии [2; 3; 42; 57], больные с тяжелой рефрактерной эпилепсией [11; 30; 50; 70], данные специализированных эпилептологических центров [44; 51; 74]. Полученная в этих исследованиях несколько завышенная оценка частоты СВНСЭ, вероятно, обусловлена преобладанием в них больных с тяжелой некурабельной эпилепсией, которая, как будет показано ниже, является одним из ведущих факторов риска ВНСЭ. Тем не менее, не отражая целостной картины распространенности и частоты новых случаев ВНСЭ, результаты этих исследований являются безусловно полезными в практике работы с контингентами аналогичными, рассматриваемым в исследованиях.

Более точная оценка частоты новых случаев ВНСЭ в популяции больных эпилепсией дается в работах A.S. Harvey et al. [19], D.M. Ficker et al. [14] и Y. Langan et al. [33], являющихся хорошо спланированными и проведенными эпидемиологическими исследованиями (см. таблицу 2). Неслучайно установленные в этих исследованиях показатели частоты близки между собой и составляют в среднем 0,8 случаев на 1000 больных в год. Более высокая частота новых случаев ВНСЭ, полученная Y. Langan et al. [33], вероятно, объясняется трудностью строгой дифференциации внезапной смерти и гетерогенностью исследуемых популяций по риску. 

Важными, на наш взгляд, являются данные, свидетельствующие о нелинейном характере изменений частоты новых случаев ВНСЭ в различных возрастных группах больных: незначительная её величина у детей моложе 14 лет (0,27 на 1000 больных в год [14] и 0,4 на 1000 больных в год [19]), возрастание до максимума (1,5 на 1000 больных в год) в возрасте 20-40 лет, а затем снижение почти до исходных цифр (0,26 на 1000 больных в год) в возрасте 45-64 года [14]. 

Таблица. Частота новых случаев ВНСЭ

 

Сообщение	Исследуемая популяция	Частота*
Ficker et al. [14]	Больные эпилепсией, проживающие в данной местности	0,4
Harvey et al. [19]	Больные эпилепсией, проживающие в данной местности (дети)	0,4
Tennis et al. [70]	Молодые больные с рефрактерной эпилепсией	0,5-1,4
Leestma et al. [41]	Патологоанатомические вскрытия (ретроспективно)	0,9-2,7
Langan et al. [33]	Больные эпилепсией, проживающие в данной местности	1,7
Timmings et al. [74]	Эпилептологический центр	2,0
Derby et al. [11]	Молодые больные с рефрактерной эпилепсией	2,2
Hennessy et al. [21]	Больные после хирургического лечения височной эпилепсии	2,2
Abbott laboratories [2]	Клиническое испытание тиагабина	2,6
Nashef et al. [50]	Молодые больные с тяжелой эпилепсией и трудностью обучения	3,4
Leestma et al. [42]	Клиническое испытание ламотриджина	3,5
Physician’s desk reference [57]	Клиническое испытание габапентина	3,8
Annegers et al. [3]	Клиническое испытание стимуляции блуждающего нерва	4,5-6,0
Lip, Brodie [44]	Эпилептологический центр	4,9
Nashef et al. [51]	Эпилептологический центр	5,0
ВНСЭ - внезапная неожиданная/необъяснимая смерть при эпилепсии

* - количество случаев ВНС приводится в расчете на 1000 больных в год. 

1 Стандартизованный коэффициент смертности представляет собой отношение числа смертей, наблюдаемых в изучаемой группе, к числу смертей, которые наблюдались бы в ней в течение периода наблюдения, если бы группа имела ту же специфическую для возраста частоту смертности, как в общей популяции. 

Обстоятельства смерти, факторы риска, результаты патологоанатомических исследований

Согласно статистике, ВНСЭ поражает преимущественно молодых лиц в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст  - 35 лет) [14; 41; 74], мужчины страдают примерно в два раза чаще женщин [40; 41; 70; 74], в анамнезе у умерших больных, как правило, имеются генерализованные тонико-клонические приступы [14; 54; 74].

Большинство умерших обнаруживают дома одних (отсутствуют очевидцы событий), причем 40-60% из них - лежащими в постели после ночного сна [31; 39]. Положение тела и окружающая обстановка наводят на мысль о предшествующих смерти эпилептических приступах [45; 54]. Описаны лишь единичные случаи смерти в реанимационных отделениях, куда больные доставлялись после эпилептического приступа, произошедшего дома [8; 39]. По данным M.P. Earnest et al. [13], 63% внезапно умерших больных эпилепсией в непродолжительный период до смерти испытывали значительное психоэмоциональное потрясение.

Одно из первых описаний профиля больного с риском ВНСЭ приводится в работах J.E. Leestma et al. [40; 41]. По данным авторов, типичной “жертвой” является черный мужчина около 30 лет, злоупотребляющий алкоголем, имеющий редкие генерализованные эпилептические приступы в анамнезе, с продолжительностью заболевания эпилепсией более 1 года.

Последующие проспективные исследования позволили уточнить основные факторы риска ВНСЭ и внесли коррективы в описанный выше профиль. В частности, была установлена отчетливая связь частоты ВНСЭ с частотой эпилептических приступов. При этом относительный риск (ОР) ВНСЭ для больных, имеющих более 50 приступов в год, по сравнению с больными, имеющими до 2 приступов в год, составляет 10,16 (95% ДИ 2,94-35,18) [58]. Риск ВНСЭ повышается с увеличением числа одновременно применяемых ПЭП и составляет порядка 9,89 (95% ДИ 3,20-30,60) для трех ПЭП по сравнению с монотерапией [58]. Проведенный P. Tennis et al. [70] регрессионный анализ показал 1,7-кратное увеличение риска ВНСЭ для каждого нового ПЭП, добавляемого к предшествующей терапии.

Значимыми факторами риска ВНСЭ являются также молодой возраст [14; 41; 74], мужской пол [40; 41; 70; 74], симптоматическая эпилепсия [19; 25; 41], генерализованные тонико-клонические приступы [14; 21; 54; 74], прием психотропных препаратов (нейролептиков, антидепрессантов и т.д.) [70], раннее начало эпилепсии и частые изменения дозы ПЭП [58]. Связь ВНСЭ с приемом алкоголя представляется сомнительной [14; 31].

При патологоанатомическом исследовании больных с ВНСЭ очевидные причины смерти, как правило, отсутствуют, но в 60-70% случаев могут выявляться признаки негрубой органической патологии головного мозга (обычно последствия давней черепно-мозговой травмы), объясняющие возникновение эпилепсии [40; 41]. У 62% внезапно умерших больных эпилепсией находят явления отека легких, а у 67% больных - признаки предшествующих смерти эпилептических приступов [31]. Масса сердца, легких и печени у таких больных часто бывает выше чем в норме, а масса мозга, напротив, снижена [41]. B.H. Natelson et al. [56] у 5 из 7 больных с ВНСЭ обнаружили признаки латентной кардиальной патологии в виде вакуолизации миоцитов, периваскулярного или интерстициального фиброза, локализующиеся преимущественно в субэндокарде. Посмертный уровень противоэпилептических препаратов в плазме крови у большинства (57-82%) умерших больных находится ниже терапевтического уровня, а почти у 50% такие препараты не выявляются вовсе [13-15; 31; 39; 40; 71]. 

Патофизиологические механизмы ВНСЭ

До настоящего времени точные патофизиологические механизмы ВНСЭ окончательно не установлены, но почти ни у кого из исследователей не остается сомнений в её непосредственной связи с эпилептическими приступами. M.P. Earnest et al. [13] в качестве основного механизма ВНСЭ рассматривают либо эпилептический приступ с развитием немедленной фатальной аритмии, либо последовательно возникающие приступ, восстановление, а затем отсроченная вторичная остановка дыхания или аритмия.

Точка зрения, что именно сердечная аритмия является наиболее вероятным кандидатом на роль механизма внезапной смерти при эпилепсии поддерживается в настоящее время большинством исследователей [9; 24; 40; 55; 59; 60]. Об этом свидетельствуют как патологоанатомические находки, так и немногочисленные описания очевидцев [8; 23; 39; 41; 62; 64; 67].

Об изменениях сердечного ритма во время эпилептических приступов известно давно и их обнаружение является скорее правилом, чем исключением. Еще W. Penfield и T. Erikson (1941) демонстрировали возникновение эпизодов пароксизмальной тахикардии при приступах височной эпилепсии. Наряду с пароксизмальной тахикардией во время эпилептического приступа описаны также фибрилляция предсердий и желудочков, синусовая бради- и тахикардия, блокада проведения через AV-соединение, изменения сегмента ST и зубца T [5; 8; 9; 28; 43; 47; 61; 65; 69; 73; 78]. Потенциальную опасность возникновения ВНСЭ могут представлять случаи фибрилляции желудочков [8; 9], выраженной брадикардии с асистолией [23; 32; 62; 64; 67] и случаи острой миокардиальной ишемии с депрессией сегмента ST и остановкой сердца [73]. Имеются данные, что б(льшую вероятность развития аритмии сердца и внезапной смерти имеют больные эпилепсией с сопутствующей латентной кардиальной патологией [10; 56]. Неблагоприятным фактором в отношении возникновения аритмий сердца является вовлечение в эпилептогенный процесс миндалины [17; 18; 20] и островка мозга [59].

Важную роль в возникновении ВНСЭ играют также нарушения дыхания. В ряде случае они могут быть обусловлены чисто механическими причинами, например, позицией головы, препятствующей нормальному дыханию, обнаруженной L. Nashef et al. [54] у 42% внезапно умерших больных.

Особого внимания заслуживают клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие, что причиной ВНСЭ могут являться сопутствующие эпилептическому приступу центральная гиповентиляция и апноэ [26; 27; 53]. В исследовании L. Nashef et al. [53] центральные апноэ продолжительностью от 10 до 63 секунд отмечались у 10 из 17 больных эпилепсией при вторично-генерализованных, комплексных парциальных и тонических приступах, у 3 больных они сочетались с обструктивными апноэ, а у 4 больных апноэ сопровождались рефлекторной брадикардией и остановкой синусового узла.

Подтверждением важной роли нарушений дыхания в патогенезе ВНСЭ служит также частое (более 80% случаев) обнаружение у внезапно умерших больных эпилепсией признаков нейрогенного отека легких на аутопсии [21; 25-27; 31; 77]. По данным C.F. Terrance et al. [72], возникновение нейрогенного отека легких усугубляет постиктальные метаболические расстройства и способствует развитию фатальных сердечных аритмий.

Полагают, что в основе наблюдающихся при ВНСЭ кардиореспираторных нарушений лежит вызываемая эпилептической активностью вегетативная дисфункция, характерной чертой которой является симпатическая гиперактивность с вторичной катехоламиновой интоксикацией [10; 22; 25; 36-38; 55; 63].

В последние годы появились публикации, акцентирующие внимание на связи увеличения числа эпилептических приступов и частоты внезапных смертей больных эпилепсией с повышением геомагнитной активности свыше 50 нанотесла [60]. Считают, что снижение ночной концентрации эндогенного антиконвульсанта мелатонина под влиянием внезапного повышения геомагнитной активности может вызывать фатальные сердечные аритмии [60].

Частое выявление субтерапевтических концентраций антиконвульсантов в плазме крови у внезапно умерших больных эпилепсией свидетельствует, что несоблюдение режима приема ПЭП может играть роль в возникновении ВНСЭ [46; 76]. В исследовании G. Kenneback et al. [29] внезапное прекращение приема ПЭП сопровождалось уменьшением вариабельности ритма сердца и повышением желудочкового автоматизма, т.е. нарушениями, ассоциирующимися с риском внезапной сердечной смерти. В то же время, как показали специально проведенные экспериментальные исследования, концентрации ряда ПЭП, главным образом, фенитоина и фенобарбитала, имеют тенденцию к снижению уже после смерти, что необходимо учитывать при оценке “терапевтического уровня” препаратов в плазме крови [49; 76].

Связь ВНСЭ с приемом карбамазепина обсуждается в работах P.L. Timmings [74; 75]. Отмечена существенно большая частота употребления карбамазепина в группе внезапно умерших больных эпилепсией по сравнению со средними показателями использования карбамазепина в отделении эпилепсии (79% и 38% соответственно) [75]. В качестве вероятных патофизиологических механизмов ВНСЭ рассматриваются: (1) вызываемое карбамазепином удлинение интервала QT в сочетании с проаритмическим эффектом эпилептических разрядов может приводить к выраженной электрической нестабильности сердца и, как следствие, к внезапной аритмической смерти; (2) чрезмерное торможение ствола мозга после приступа может приводить к ослаблению или преходящему прекращению функционирования центрального гипоксического или гиперкапнического респираторного механизма с последующей постиктальной остановкой дыхания, прогрессированием гипоксии, вторичным нарушением сердечной деятельности и смертью от гипоксии или терминальной сердечной аритмии [75]. 

Основные положения стратегии предотвращения ВНСЭ

Несмотря на то, что современное состояние проблемы ВНСЭ еще далеко от окончательного решения, имеющийся на сегодняшний день уровень знаний о природе и механизмах ВНСЭ позволяет выделить ряд основных моментов этапной стратегии предотвращения ВНСЭ:

1. Ранняя идентификация больных с высоким риском ВНСЭ, представленных, в основном, молодыми мужчинами в возрасте от 20 до 40 лет с резистентной к терапии симптоматической эпилепсией, имеющими частые генерализованные тонико-клонические приступы и принимающими более одного ПЭП одновременно [14; 19; 21; 25; 40; 41; 54; 58; 70; 74].

2. Коррекция управляемых факторов риска ВНСЭ, включающая установление контроля над эпилептическими припадками, избегание политерапии, строгое соблюдение режима приема ПЭП и регулярный мониторинг уровня ПЭП в крови, а также медикаментозную поддержку больных во время чрезвычайных жизненных стрессов [6; 13; 32; 46; 58].

3. Проведение больным группы риска ВНСЭ углубленного клинического обследования, включающего синхронную амбулаторную регистрацию ЭЭГ и ЭКГ, полиграфический мониторинг сна, исследование сердца (ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, чреспищеводная электрокардиостимуляция, эхокардиография) и вегетативной нервной системы (вариабельность ритма сердца, вызванный кожный симпатический потенциал) [12; 43; 53; 64; 65; 73].

4. Воздействие на основные звенья патогенеза ВНСЭ, в том числе лечение нейрогенных нарушений ритма и проводимости сердца, коррекция дыхательных нарушений, регуляция вегетативного баланса между симпатической и парасимпатической системами путем тренировочных упражнений, назначения бета-блокаторов и низких доз атропина или скополамина [66; 68; 79].

В лечении нейрогенных аритмий сердца предпочтение, по-видимому, следует отдавать нейроактивным препаратам с противоаритмическим действием, включая ПЭП, транквилизаторы (феназепам), ноотропы (ноотропил, фенибут) [1; 5; 29; 48], поскольку применение с этой целью большинства традиционных антиаритмических средств является недостаточно эффективным [16; 61; 68]. При возникновении повторных эпизодов связанной с эпилептическими приступами брадикардии и асистолии необходимо рассмотреть вопрос об имплантации электрокардиостимулятора [32].

Важным компонентом стратегии предотвращения ВНСЭ может также являться обеспечение круглосуточного наблюдения за больными с высоким риском ВНСЭ со стороны родственников, работников социальных органов и медицинского персонала и оказание незамедлительной помощи больным при развитии эпилептических приступов [34; 35; 50]. Данные, что лишь 10% ВНСЭ происходят при свидетелях, подтверждают точку зрения о меньшей фатальности эпилептических приступов, возникающих в присутствии очевидцев [34]. 

Заключение

Проведенные исследования показали высокую медицинскую и социальную значимость проблемы ВНСЭ. Существенное преобладание частоты внезапной неожиданной смерти у больных эпилепсией по сравнению с общей популяцией и прямая связь ВНСЭ с эпилептическими приступами свидетельствуют, что эпилепсия является наследственным потенциально летальным расстройством [9]. Тем не менее недостаточная информированность медицинских профессионалов о различных аспектах ВНСЭ нередко приводит к преуменьшению ее истинной распространенности и трудности точной идентификации факторов риска возникновения ВНСЭ. В частности, эпилепсия как первичная причина смерти указывается в свидетельствах о смерти лишь в 55% всех случаев ВНСЭ [19], тип эпилепсии остается неизвестным или не упоминается в 70% случаев [7], явные несообразности отмечаются в описании лечения, положения тела, результатах токсикологической экспертизы, исследовании внутренних органов и особенно мозга [7]. Требуется специальное обучение практикующих врачей, патологоанатомов и судебных медиков, чтобы случаи ВНСЭ могли корректно документироваться [75]. Для того, чтобы разработать эффективные предотвращающие стратегии, необходимо выявлять, подтверждать, а не умалчивать случаи ВНСЭ [52].

Список литературы

1. Кисляк О.А. Нарушения сердечного ритма у подростков без органической патологии сердца: Автореф. дис. …доктора мед. наук. -М., 1996. -44с.
2. Abbott Laboratories. Package insert. Gabitril (tiagabine). North Chicago, IL: Abbott Laboratories, October 1997.
3. Annegers J.F., Coan S.P., Hauser W.A. et al. Epilepsia 1998; 39: 206-212.
4. Bennani F.K., Connolly C.E. Med Sci Law 1997: 37(3): 242-247.
5. Blumhardt L.D., Smith P.E., Owen L. Lancet 1986; 1(8489): 1051-1056.
6. Cockerell O.C. Curr Opin Neurol 1996; 9(2): 93-96.
7. Coyle H.P., Baker-Brian N., Brown S.W. Seizure 1994; 3(4): 247-254.
8. Dasheiff R.M., Dickinson L.J. Arch Neurol 1986; 43(2): 194-196.
9. Dasheiff R.M. J Clin Neurophysiol 1991; 8(2): 216-222.
10. Davis A.M., Natelson B.H. Tex Heart Inst J 1993; 20(3); 158-169.
11. Derby L.E., Tennis P., Jick H. Epilepsia 1996; 37(10): 931-935.
12. Drake M.E. Jr.; Andrews J.M.; Castleberry C.M. Seizure 1998; 7(2): 91-96.
13. Earnest M.P., Thomas G.E., Eden R.A., Hossack K.F. Epilepsia 1992; 33(2): 310-316.
14. Ficker D.M., So E.L., Shen W.K. et al. Neurology 1998; 51 (5): 1270-1274.
15. George J.R., Davis G.G. J Forensic Sci 1998; 43(3): 598-603.
16. Gilchrist J.M. Neurology 1985; 35(10): 1503-1506.
17. Goodman J.H., Homan R.W., Crawford I.L. Epilepsia 1990; 31(5): 489-495.
18. Goodman J.H., Homan R.W., Crawford I.L. Epilepsy Res 1999; 34(2-3): 169-176.
19. Harvey A.S., Nolan T., Carlin J.B. Epilepsia 1993; 34(4): 597-603.
20. Healy B., Peck J., Healy M.R. Epilepsy Res 1995; 21(2): 109-114.
21. Hennessy M.J., Langan Y., Elwes D.C. et al. Neurology 1999; 53(6)
22. Hilz M.J., Dutsch M., Kolsch C. Fortschr Neurol Psychiatr 1999; 67(2): 49-59.
23. Howell S.J., Blumhardt L.D. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52(6): 795-798.
24. Jallon P. Rev Neurol (Paris) 1997; 153(3): 173-184.
25. Jallon P. Presse Med 1999; 28(11): 605-611.
26. Johnston S.C., Horn J.K., Valente J., Simon R.P. Ann Neurol 1995; 37(4): 531-537.
27. Johnston S.C., Siedenberg R., Min J.K. et al. Ann Neurol 1997; 42(4): 588-594.
28. Keilson M.J., Hauser W.A., Magrill J.P. Arch Neurol 1989; 46(11): 1169-1170.
29. Kenneback G., Ericson M., Tomson T., Bergfeldt L. Seizure 1997; 6(5): 369-375.
30. Klenerman P., Sander J.W., Shorvon S.D. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56(2): 149-152.
31. Kloster R., Engelskjon T. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 439-444.
32. Kowalik A, Bauer J, Elger C.E. Nervenarzt 1998; 69(2): 151-157.
33. Langan Y., Nolan N., Hutchinson M. Seizure 1998; 7(5): 355-358.
34. Langan Y., Sander J.W. Arch Neurol 1999; 56: 249
35. Langan Y., Nashef L., Sander J.W. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 211-213.
36. Lathers C.M., Schraeder P.L. Epilepsia 1982; 23(6): 633-647.
37. Lathers C.M., Schraeder P.L. J Clin Pharmacol 1987; 27(5): 346-356.
38. Lathers C.M., Schraeder P.L., Weiner F.L. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1987; 67(3): 247-259.
39. Leestma J.E., Kalelkar M.B., Teas S.S. et al. Epilepsia 1984; 25(1): 84-88.
40. Leestma J.E., Hughes J.R., Teas S.S., Kalelkar M.B. Am J Forensic Med Pathol 1985; 6(3): 215-218.
41. Leestma J.E., Walczak T., Hughes J.R. et al. Ann Neurol 1989; 26(2): 195-203.
42. Leestma J.E., Annegers J.F., Brodie M.J. et al. Epilepsia 1997; 38(1): 47-55.
43. Li L.M., Roche J., Sander J.W. Arq Neuropsiquiatr 1995; 53(3-B): 619-624.
44. Lip G.Y., Brodie M.J. J R Soc Med 1992; 85: 609-611.
45. Luhdorf K., Jensen L.K., Plesner A.M. Acta Neurol Scand 1987; 76(3): 183-190.
46. Lund A., Gormsen H. Acta Neurol Scand 1985; 72(4): 444-446.
47. Massetani R., Strata G., Galli R. et al. Epilepsia 1997; 38(3): 363-369.
48. Matteoli S., Trappolini M., Curione M. et al. G Ital Cardiol 1994; 24(4): 391-397.
49. May T., Jurgens U., Rambeck B., Schnabel R. Epilepsy Res 1999; 33(1): 57-65.
50. Nashef L., Fish D.R., Garner S. Epilepsia 1995; 36(12): 1187-1194.
51. Nashef L., Fish D.R., Sander J.W., Shorvon S.D. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58(4); 462-464.
52. Nashef L., Sander J.W. Seizure 1996; 5(3): 235-238.
53. Nashef L., Walker F., Allen P. Et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 297-300.
54. Nashef L, Garner S, Sander J.W. et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64(3): 349-352.
55. Natelson B.H., Chang Q. Neurol Clin 1993; 11(2): 293-308.
56. Natelson B.H., Suarez R.V., Terrence C.F., Turizo R. Arch Neurol 1998; 55(6): 857-860.
57. Neurontin. Physicians desk reference. Montvale, NJ: Medical Economics, 1998:2110-2113.
58. Nilsson L., Farahmand B.Y., Persson P.G. et al. Lancet 1999; 353(9156): 888-893.
59. Oppenheimer S.M., Wilson J.X., Guiraudon C., Cechetto D.F. Brain Res 1991; 550(1): 115-121.
60. Persinger M.A., Psych C. Int J Biometeorol 1995; 38(4): 180-187.
61. Pritchett E.L., McNamara J.O., Gallagher J.J. Am Heart J 1980; 100(5): 683-688.
62. Rabending G., Fischer W. Psychiatr Neurol Med Psychol (Leipz) 1986; 38(4): 184-188.
63. Samuels M.A. Neurol Clin 1993; 11(2): 273-292.
64. Saussu F., van Rijckevorsel K., de Barsy T. Rev Neurol (Paris) 1998; 154(3): 250-252.
65. Schernthaner C., Lindinger G., Potzelberger K. et al. Wien Klin Wochenschr 1999; 111(10): 392-401.
66. Skinner J.E. Integr Physiol Behav Sci 1991; 26(2): 85-97.
67. Smith-Demps C., Jagoda A. A Am J Emerg Med 1998; 16(6): 582-584.
68. Syverud G. AANA J 1991; 59(3): 229-232.
69. Tavernor S.J., Brown S.W., Tavernor R.M., Gifford C. Seizure 1996; 5(1): 79-83.
70. Tennis P., Cole T.B., Annegers J.F. Epilepsia 1995; 36(1): 29-36.
71. Terrence C.F. Jr., Wisotzkey H.M., Perper J.A. Neurology 1975; 25(6), 594-598.
72. Terrance CF, Rao GR, Perper JA Ann Neurol 1981; 9:458-464
73. Tigaran S., Rasmussen V., Dam M., Pedersen S. et al. Acta Neurol Scand 1997; 96(2): 72-75.
74. Timmings P.L. Seizure 1993; 2(4): 287-290.
75. Timmings P.L. Seizure 1998; 7(4): 289-291.
76. Tomson T., Skold A.C., Holmgen P. et al. Ther Drug Monit 1998; 20(3): 309-312.
77. Wayne S.L., ODonovan C.A., McCall W.V., Link K. Convuls Ther 1997; 13(3): 181-184.
78. Wilder Smith E., Wilder Smith A. Schweiz Med Wochenschr 1995; 125(46): 2237-2243.
79. Yusuf S., Venkatesh G., Teo K.K. Am J Cardiol 1993; 72(16): 51F-58F.