Увеличение смертности больных с фибрилляцией предсердий на фоне приема дигоксина

Результаты вторичного анализа данных о больных, включенных в РКИ исследование AFFIRM (AF Follow-Up Investigation of Rhythm Management), который был выполнен с помощью многофакторной модели Кокса, свидетельствовали о том, что прием дигоксина сопровождался статистически значимым увеличением риска смерти от любой причины (рассчитанное отношение риска 1,41 при 95% ДИ от 1,19 до 1,67; p<0,001), а также риска смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (рассчитанное отношение риска 1,35 при 95% от 1,06 до 1,71; p=0,016) и риска смерти от аритмий (рассчитанное отношение риска 1,61 при 95% ДИ от 1,12 до 2,30; p=0,009); причем общая смертность увеличивалась у больных без сердечной недостаточности (рассчитанное отношение риска 1,37 при 95% ДИ от 1,05 до 1,79; p=0,019), так у больных с сердечной недостаточностью (рассчитанное отношение риска 1,41 при 95% ДИ от 1,09 до 1,84; p=0,010), что, по мнению авторов анализа, позволяет сомневаться в обоснованности широкого использования дигоксина при лечении больных с фибрилляцией предсердий.

Комментарий

Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования AFFIRM (AF Follow-Up Investigation of Rhythm Management) [1], который был выполнен с учетом сопутствующих заболеваний и возможной систематической ошибки, связанной с предпочтительным применением дигоксина, позволяют предположить, что у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) прием дигоксина сопровождается увеличением общей смертности независимо от пола и наличия или отсутствия сердечной недостаточности (СН). При использовании дигоксина по сравнению с его отсутствием общая смертность увеличивалась на 41%. Такой эффект оставался устойчивым во всех стратах застойной сердечной недостаточности (ЗСН), т.е. при наличии ЗСН, отсутствии ЗСН и отсутствии определенной информации о наличии застойной сердечной недостаточности.

Несмотря на противоречивые данные о безопасности применения дигоксина он продолжает в течение многих десятилетий широко применяться для лечения больных с фибрилляцией предсердий и застойной сердечной недостаточностью во всех странах мира [2, 3]. Частота применения дигоксина в относительно недавно выполненных исследованиях, включавших больных с ФП, достигала 35—70% [3—7], несмотря на ограниченность данных о безопасности его использования по таким показаниям. Данные, полученные в ходе выполнения исследования AFFIRM, представляют уникальную возможность оценить безопасность применения дигоксина в большой группе больных с фибрилляцией предсердий.

У больных с ФП в отсутствие сердечной недостаточности прием дигоксина сопровождался увеличением смертности на 37% по данным анализа, выполненного с учетом сопутствующих заболеваний и результатов анализа для оценки предпочтительного применения дигоксина. К такой подгруппе относились более 50% больных, включенных в исследование AFFIRM. Такие данные в целом совпадают с ранее опубликованными результатами обсервационного исследования RIKS-HIA (Registry of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive care Admissions) [8].

В ходе выполнения исследования RIKS-HIA в течение 1 года сравнивали частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с фибрилляцией предсердий, застойной сердечной недостаточностью или их сочетанием на фоне приема дигоксина с частотой таких исходов, у больных контрольной группы, в которой больные не принимали дигоксин и которые были подобраны по основным клиническим и демографическим характеристикам больным, принимавшим дигоксин. В подгруппе больных с фибрилляцией предсердий в отсутствие застойной сердечной недостаточности (n=4426), которые принимали дигоксин, отмечалось статистически значимое увеличение общей смертности (ОР=1,42 при 95% ДИ от 1,29 до 1,56) по сравнению с подгруппой больных (n=16 587), которые при выписке из стационара не принимали дигоксин.

У больных без застойной сердечной недостаточности или сниженной функции выброса левого желудочка отсутствует активация нервных и гормональных систем, а также нарушение сократительной способности миокарда, на которые может оказывать положительное влияние применение дигоксина, но при этом могут сохраняться такие отрицательные эффекты приема дигоксина как проаритмическое действие и возможность развития брадикардии. В ходе выполнения исследования AFFIRM дигоксин применялся для усиления терапии, направленной на снижение частоты сокращения желудочков — СЧСЖ (достижения такой частоты менее 80 уд/мин в покое и менее 110 уд/мин при физической нагрузке), обычно в сочетании с другими средствами, блокирующими проведение импульсов через атриовентрикулярный узел, например, β-блокаторами или антагонистами кальция. Действительно, дигоксин применялся в виде монотерапии для СЧСЖ лишь у 17% больных [21].

У больных, включенных в исследование AFFIRM, более высокие дозы дигоксина, использование которых сопровождается увеличением риска его токсического действия, могли применяться с целью дополнительного снижения частоты сокращения желудочков, поскольку в соответствии с протоколом исследования приветствовалось достижение более высоких концентраций дигоксина в крови (более 1,0 нг/мл). В настоящее время считается, что более выраженное СЧСЖ в покое не имеет преимуществ перед менее выраженным снижением такой частоты, при котором частота сокращения желудочков в покое составляет менее 110 уд/мин) [10—12].

Основные цели лечения с использованием тактики снижения частоты сокращения желудочков включают уменьшение выраженности симптомов и предотвращение устойчиво высокой частоты сокращения желудочков, которое может приводить к развитию кардиомиопатии, обусловленной аритмией. Известно, что применение дигоксина приводит к замедлению ритма сердца, а также способствует развитию брадиаритмий [13] за счет парасимпатических влияний на атриовентрикулярный узел, но при этом оказывает слабовыраженное действие в случае высокой частоты сокращений желудочков, которое обусловлено повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы [14]. Следовательно, дигоксин не может считаться идеальным средством для снижения высокой частоты сокращения желудочков у большинства больных.

Применение дигоксина может представляться обоснованным при сочетании фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности, т.е. в тех случаях, когда положительное инотропное действие и возможность улучшения ответной реакции нервных и гормональных систем бывает желательным. Кроме того, результаты анализа данных об участниках исследования DIG [15] позволяли предположить, что применение дигоксина может также оказывать положительное действие в периоды СР за счет снижения частоты сокращения желудочков. Однако результаты данного анализа свидетельствуют о том, что применение дигоксина у больных с сердечной недостаточностью сопровождается увеличением смертности на 41%. Можно предполагать, что в этом случае суммарный эффект был обусловлен превалированием отрицательного действия дигоксина над положительным.

Например, в случае развития фибрилляции предсердий у больных с застойной сердечной недостаточностью может отмечаться более частое утяжеление клинических проявлений ЗСН, более частые колебания концентрации электролитов в крови, а также вариабельность выраженности остро развивающегося повреждения почек, при которых повышается склонность к развитию токсических эффектов дигоксина [16]. Более того, некоторые лекарственные средства, часто применяемые у таких больных, могут непосредственно взаимодействовать с дигоксином или косвенно влиять на его концентрацию в крови за счет изменения объема циркулирующей крови, нарушения баланса электролитов или элиминации препарата [17]. Каждый из таких эффектов способен увеличивать риск развития смертельных тахи- и брадиаритмий. К лекарственным средствам, применение которых может обусловливать подобные эффекты, относят, например, амиодарон, диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы и антагонисты кальция.

Несмотря на то, что применение амиодарона может приводить к увеличению концентрации дигоксина в крови, результаты анализа данных об участниках исследования AFFIRM, который выполнялся с учетом применения амиодарона, также свидетельствовали об увеличении смертности на фоне приема дигоксина. Позднее, в ходе выполнения исследования PALLAS (Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy) была установлена связь между приемом дронедарона и увеличением смертности [18]. Считается, что увеличение смертности в этом исследовании могло быть обусловлено взаимодействием между дронедароном и дигоксином [19].

Больные с фибрилляцией предсердий не включались в исследование DIG, т.е. самое крупное исследование по оценке эффективности и безопасности применения дигоксина у больных с сердечной недостаточностью. В ходе выполнения этого исследования больных рандомизированно распределяли в группы приема дигоксина или плацебо. Прием дигоксина оказывал нейтральный эффект на общую смертность (отношение риска 0,99 при 95% ДИ от 0,91 до 1,07; p=0,80). Однако следует отметить, что в реальной клинической практике больных, включая и больных, включенных в исследование AFFIRM, не наблюдают так тщательно и не измеряют у них концентрацию дигоксина в крови достаточно часто, что было обязательным требованием в ходе выполнения исследования DIG.

Нельзя исключить, что для обеспечения безопасности терапии дигоксином необходимо именно такое тщательное наблюдение за уровнем дигоксина в крови. Результаты дополнительного анализа данных, полученных в ходе выполнения исследования DIG, свидетельствовали о том, что положительные эффекты применения дигоксина у больных с СР отмечались только при низкой концентрации дигоксина в крови (менее 0,9 нг/мл) [20, 21]. Действительно, результаты разных исследований позволяют предположить, что положительное инотропное действие и благоприятное влияние на нервные и гормональные факторы достигалось только на фоне низких концентраций дигоксина в крови [6, 20, 22—27]. У больных с более высоким уровнем дигоксина в крови отмечалось ухудшение прогноза, в том числе увеличение общей смертности на 60% (p=0,006) [16, 21], а также увеличение частоты госпитализаций по поводу предполагаемой гликозидной интоксикации (p<0,001) и увеличение смертности от аритмий (такая причина смерти в группе приема дигоксина и группе плацебо отмечена у 15 и 13% больных соответственно; p=0,04) [28].

Позднее прямая связь между концентрацией дигоксина в крови и смертностью была установлена у больных с терминальной стадией почечной недостаточности (отношение риска 1,28 при 95% ДИ от 1,25 до 1,31; p<0,001) [29]. Следует также отметить, что в исследовании AFFIRM по сравнению с исследованием DIG и другими клиническими испытаниями большая часть больных принимала β-блокаторы (58,3% больных) [28, 30, 31]. Несмотря на то, что положительное влияние приема дигоксина на нервные и гормональные системы у больных с сердечной недостаточностью может уменьшаться или исчезать при сочетанном применении β-блокаторов, связь между приемом дигоксина и смертностью, выявленная в ходе анализа данных об участниках исследования AFFIRM, не зависела от применения β-блокаторов.

Механизм, за счет которого применение дигоксина приводит к увеличению общей смертности, остается предположительным. Развитие классических последствий гликозидной интоксикации (т.е. смертельных тахи- и брадиаритмий и лекарственные взаимодействий), а также узкое терапевтическое окно в меньшей вероятны у больных без сердечной недостаточности, поскольку смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема дигоксина не увеличивалась у больных без сердечной недостаточности. Следует однако отметить, что точность клинической классификации причин смерти (в особенности смерти от осложнений ССЗ и смерти от аритмий) остается ограниченной [32].

Более того, анализ в подгруппах всегда имеет недостаточную статистическую мощность из-за уменьшения размеров выборки. Несмотря на то, что теоретически применение дигоксина может приводить к увеличению смертности от причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сходно с установленной в дополнительной части исследования AFFIRM [33] связью между приемом амиодарона и смертностью от рака, результаты данного анализа причин смерти не позволили установить связь между приемом дигоксина и смертностью от причин, не связанных с ССЗ. Следует однако отметить связь между применением дигоксина и смертностью от осложнений заболевания сердца неишемической природы.

Результаты вторичного анализа исследования DIG [34], которые свидетельствовали о более высокой смертности среди женщин, следует считать неоднозначными. Остается неизвестным, было ли такое увеличение смертности обусловлено более высокой концентрацией дигоксина в крови у женщин или неустановленным токсическим действием препарата, которое связано с женским полом. В ходе вторичного анализа данных об участниках исследования AFFIRM не было отмечено взаимодействия между полом и эффектами приема дигоксина. Как у мужчин, так и у женщин применение дигоксина сопровождалось статистически значимым увеличением общей смертности. Результаты анализа данных об участниках исследования AFFIRM в целом совпадают с результатами относительно недавно опубликованных анализов данных о больных с ФП [28, 35, 36].

Следует отметить, что анализ имеет ряд недостатков, которые присущи любому вторичному анализу. Исследование AFFIRM было разработано для сравнения эффективности тактики, основанной на сохранении СР, и тактики, основанной на снижение частоты сокращения желудочков, и, следовательно, в ходе его выполнения не предполагалось рандомизированное распределение больных в группу приема дигоксина и группу отсутствия такой терапии. Выраженность увеличения смертности снижалась с 66% по данным анализа, выполненного без учета каких-либо ковариат, до 41% по данным анализа, выполненного с учетом ковариат (включая возможный предпочтительный выбор метода лечения). Сила связи между приемом дигоксина и смертностью могла быть переоценена вследствие влияния неизвестных и/или неоцениваемых возможных вмешивающихся факторов. Следует однако отметить, что учитывая выраженность наблюдаемого эффекта и устойчивость его направления по данным основного анализа и анализов чувствительности, маловероятна необоснованность таких результатов в связи с действием остаточных вмешивающихся факторов.

Несмотря на то, что результаты вторичного анализа данных об участниках исследования AFFIRM позволяют с достаточным основанием предполагать увеличение смертности за счет применения дигоксина, механизм такого неблагоприятного действия дигоксина еще предстоит установить. В соответствии со стандартами клинической практики, определение концентрации дигоксина в крови в качестве стандартной тактики не требовалось в ходе выполнения исследования AFFIRM (хотя и приветствовалось), а измеренная концентрация не регистрировалась. В связи с этим не представляется возможным оценить, была ли повышенная концентрация дигоксина в крови прогностическим фактором смерти.

Кроме того, в соответствии с протоколом исследования AFFIRM, не рекомендовалось использование определенных доз дигоксина, а данные о применяемых в ходе исследования дозах были недоступны. В ходе выполнения исследования AFFIRM не регистрировали результаты оценки функции почек (концентрацию и клиренс креатинина), следовательно, такие данные оказались недоступными для анализа. Не были доступны и точные данные о продолжительности приема дигоксина, а также степени соблюдения предписанного режима приема дигоксина. Следует однако отметить, что выполнялся анализ с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса для оценки приблизительной продолжительности приема дигоксина при определении использования дигоксина как зависимой от времени ковариаты, который был основан на данных о применении или неприменении дигоксина при каждом посещении исследовательского центра.

Наконец, пороговое значение функции выброса левого желудочка менее 40% для диагностики сниженной ФВ ЛЖ основывалось на общепринятой клинической практике. Таким образом, в ходе выполнения исследования не оценивалось возможное влияние более низкой функции выброса левого желудочка (например, менее 30 или 35%) на связь между приемом дигоксина и смертностью.

Таким образом, у больных, включенных в исследование AFFIRM, прием дигоксина по сравнению с его отсутствием сопровождался увеличением общей смертности, смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от аритмий по данным анализа, выполненного для снижения вероятности возникновения систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, в ходе которого учитывали наличие многих сопутствующих заболеваний. Увеличение общей смертности отмечалось как у мужчин, так и у женщин, а также у больных с сердечной недостаточностью и в ее отсутствие. Полученные данные, по мнению авторов, подчеркивают возможность переоценки роли дигоксина в современном лечении больных с фибрилляцией предсердий как при наличии сердечной недостаточности, так и в ее отсутствие.

Литература

1. Whitbeck M.G., Charnigo R.J., Khairy P., et al. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J 2012 Nov 27. [Epub ahead of print]
2. Withering W. An account of the foxglove and some of its medical uses, with prac- tical remarks on dropsy, and other diseases. In: Willins FA, Keys TE (eds). Classics of Cardiology. Vol. 1. New York, NY: Henry Schuman, Dover Publications; 1941:231—252.
3. Gheorghiade M., Van Veldhuisen D.J., Colucci W.S. Contemporary use of digoxin in the management of cardiovascular disorders. Circulation 2006;113:2556—2564.
4. Roy D., Talajic M., Nattel S., et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008;358:2667—2677.
5. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G., et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:9377.
6. The ACTIVE I Investigators. Irbesartan in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:928—938.
7. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P., et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1825—1833.
8. Hallberg P., Lindback J., Lindahl B., et al. Digoxin and mortality in atrial fibrillation: a prospective cohort study. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:1201—1202.
9. Brodsky M.A., Greene H.L., The AFFIRM Investigators. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004;43:1201—1208.
10. Van Gelder I.C., Groenveld H.F., Crijns H.J., et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2010;362:1363—1373.
11. Van Gelder I.C., Hagens V.E., Bosker H.A., et al. Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1834—1840.
12. Zarowitz B.J., Gheorghiade M. Optimal heart rate control for patients with chronic atrial fibrillation: are pharmacologic choices truly changing? Am Heart J 1992;123:1401—1403.
13. Eichhorn E.J., Gheorghiade M. Digoxin: current use and approach to toxicity. Prog Cardiovasc Dis 2002;44:251—266.
14. Fauchier L., Grimard C., Pierre B., et al. Comparison of beta blocker and digoxin alone and in combination for management of patients with atrial fibrillation and heart failure. Am J Cardiol 2009;103:248—254.
15. Castagno D., Petrie M.C., Claggett B., McMurray J. Should we SHIFT our thinking about digoxin? Observations on ivabradine and heart rate reduction in heart failure. Eur Heart J 2012;33:1137—1141.
16. Binder L., Fredrickson L. Poisonings in laboratory personnel and health care pro- fessionals. Am J Emerg Med 1991;9:11—15.
17. Englund G., Hallberg P., Artursson P., et al. Association between the number of coadministered P-glycoprotein inhibitors and serum digoxin levels in patients on therapeutic drug monitoring. BMC Med 2004;2:8.
18. Connolly S.J., Camm A.J., Halperin J.L., et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl j Med 2011;365: 2268—2276.
19. Nattel S. Dronedarone in atrial fibrillation—Jekyll and Hyde? N Engl J Med 2011; 365:2321—2322.
20. Ahmed A., Rich M.W., Love T.E., et al. Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial. Eur Heart J 2006;27:178—186.
21. Rathore S.S., Curtis J.P., Wang Y., et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. J Am Med Assoc 2003;289:871—878.
22. Slatton M.L., Irani W.N., Hall S.A. Does digoxin provide additional hemodynamic and autonomic benefit at higher doses in patients with mild to moderate heart failure and normal sinus rhythm? J Am Coll Cardiol 1997;29:1206—1213.
23. Gheorghiade M., Ferguson D. Digoxin: a neurohormonal modulator in heart failure? Circulation 1991;84:2181—2186.
24. Ferguson D.W., Berg W.J., Sanders J.S., et al. Sympathoin- hibitory responses to digitalis glycosides in heart failure patients: direct evidence from sympathetic neural recordings. Circulation 1989;80:65—77.
25. Adams K.F. Jr, Gheorghiade M., Uretsky B.F., et al. Clinical benefits of low serum digoxin concentrations in heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:946—953.
26. Ahmed A., Waagstein F., Pitt B., et al. Effectiveness of digoxin in reducing one-year mortality in chronic heart failure in the digitalis investigation group trial. Am J Cardiol 2009;103:82—87.
27. Goldman R.H., Coltart J., Friedman J.P., et al. The inotropic effects of digoxin in hyperkalemia: relation to (Na+, K+)-ATPase inhibition in the intact animal. Circulation 1973;48:830—838.
28. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525—533.
29. Chan K.E., Lazarus J.M., Hakim R.M. Digoxin associates with mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol 2010;21:1550—1559.
30. Uretsky B., Young J.B., Shahidi F.E.,et al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the Proved trial. J Am Coll Cardiol 1993;22:955—962.
31. Packer M., Gheorghiade M., Young J.B., et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993;329:1—7.
32. Pouleur A.C., Barkoudah E., Uno H., et al. Pathogenesis of sudden unex- pected death in a clinical trial of patients with myocardial infarction and left ventricular dysfunction, heart failure, or both. Circulation 2010;122:597—602.
33. Steinberg J.S., Sadaniantz A., Kron J., et al. Analysis of cause- specific mortality in the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) study. Circulation 2004;109:1973—1980.
34. Rathmore S.S., Wang Y., Krumholz M. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med 2002;347:1403—1411.
35. Elayi C.S., Whitbeck M.G., Charnigo R., et al. Is there an association between external cardioversions and long term mortality and morbidity—insights from the AFFIRM study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4:465—469.
36. Domanski M., Fleg J., Bristow M., Knox S. The effect of gender on outcome in digitalis-treated heart failure patients. J Card Fail 2005;11:83—86.