Прием бета-блокаторов менее эффективен для улучшения прогноза у больных с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий

Результаты мета-анализа рандомизированных клинических исследований.

Результаты мета-анализа позволяют предположить, что у больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка при наличии фибрилляции предсердий по сравнению с синусовым ритмом прием β-блокаторов оказывает менее выраженное влияние на частоту развития неблагоприятных клинических исходов.

Предпосылки к проведению мета-анализа

Прием β-блокаторов относится к основным компонентам лечения больных с сердечной недостаточностью (СН) [1]. Результаты РКИ карведилола — U.S. Carvedilol Study [2] и COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) [3, 4], метопролола — MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [5], бисопролола — CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) [6] и небиволола — SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) [7] свидетельствовали о том, что применение β-блокаторов у больных с сердечной недостаточностью может приводить к снижению риска развития осложнений и смерти.

На основании таких данных в современных клинических рекомендациях по лечению сердечной недостаточности прием β-блокаторов относят к рекомендациям IA класса [1]. Фибрилляция предсердий (ФП) часто развивается при сердечной недостаточности, а ее распространенность в таких случаях в целом достигает 30—40% [8]. В клинические испытания β-блокаторов, результат которых стал основанием для соответствующих рекомендаций, включали также больных с фибрилляцией предсердий. В современных клинических рекомендациях по лечению больных с сердечной недостаточностью [1], показания к применению бета-блокаторов не ограничиваются только больными с синусовым ритмом (СР), но распространяются на всех больных с сердечной недостаточностью (т.е. также и на больных с фибрилляцией предсердий). Однако оставалось неясным, оказывает ли применение β-блокаторов такой же положительный эффект у больных с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий, как у больных с СН и СР.

У больных с синусовым ритмом как при наличии сердечной недостаточности, так и в ее отсутствие, имеется связь между менее высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) и улучшением прогноза [9—11], а снижение частоты сердечных сокращений, возможно, играет важную роль в эффективности препаратов этого класса. У больных же с фибрилляцией предсердий как при наличии сердечной недостаточности, так и в ее отсутствие, менее высокая ЧСС, как недавно было показано, не сопровождается более благоприятным прогнозом [12].

Несмотря на то, что больные с фибрилляцией предсердий включались в крупные исследования по оценке эффективности лечения сердечной недостаточности, абсолютное число больных с фибрилляцией предсердий в каждом отдельном исследовании было ограниченным [13—16].

Цель анализа

Оценить влияние приема бета-блокаторов на риск развития неблагоприятных клинических исходов (т.е. на смертность и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности) у больных с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий.

Материал и методы анализа

Поиск соответствующих РКИ проводили в базах данных Medline по ключевым терминам «atrial fibrillation», «heart failure», «beta-blocker therapy», «beta-blockade» и «medical therapy», а также по сочетанию таких терминов. В анализ включали плацебо-контролируемые рандомизированные исследования по оценке эффективности применения β-блокаторов у больных с фибрилляцией предсердий, подтвержденной с помощью электрокардиографии при включении в исследование, и СН со сниженной менее 40% фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Окончательный поиск ограничивали РКИ, в которых оценивалась эффективность приема бета-блокаторов, которые зарегистрированы для лечения СН (т.е. метопролола, карведилола, бисопролола и небиволола). В одно исследование, SENIORS, включали как больных со сниженной, так и сохраненной ФВ ЛЖ, но в анализ включали только данные о больных с фракцией выброса левого желудочка менее 35%.

Мета-анализ выполняли с использованием модели постоянных эффектов для оценки риска, связанного с приемом β-блокатора, и общей смертности с использованием необработанных обобщенных данных о смертности. В ходе выполнения анализа дополнительного показателя частоту госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности оценивали сходным образом. Изучаемые показатели включали возраст, пол, ритм сердца при включении в исследование, а также наличие артериальной гипертонии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, функционального класса по классификации NYHA, ФВ ЛЖ, ЧСС, степень снижения ЧСС, артериальное давление и лекарственную терапию, в том числе использование диуретиков, дигоксина и ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы.

Результаты представляли в виде ОШ и 95% ДИ с указанием значений p. Все виды статистического анализа выполняли с помощью пакета программ Stata версия 11.0 (Stata, Колледж-Стейшн, штат Техас, США) и RevMan версия 5.1.

Основные результаты

В результате поиска было найдено 248 ссылок; из них 4 публикации удовлетворяли всем критериям включения в анализ, поскольку представляли собой отчет об исследованиях, в которых больных с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий рандомизированно распределяли в группы приема β-блокатора или плацебо. Все публикации представляли собой отчеты о результатах анализа в подгруппах больных с фибрилляцией предсердий, которые были включены в крупные РКИ СН с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов (U.S.-Carvedilol [13], CIBIS II [14], MERIT-HF [15] и SENIORS [16]), в ходе которых сравнивали эффективность приема бета-блокаторов и плацебо.

Не удалось получить данные о больных с фибрилляцией предсердий, которые были включены в одно крупное РКИ β-блокатора (COPERNICUS), поскольку в отчете о его выполнении не сообщалось о числе больных с подтвержденной ФП при включении в исследование, несмотря на то, что в одной статье отмечалась частота развития новых случаев фибрилляции предсердий в ходе выполнения этого РКИ [4]. Качество всех РКИ было признано хорошим за исключением исследования U.S.-Carvedilol study, которое было признано удовлетворительным. В отчетах о всех 4 РКИ сообщалось о влиянии применяемой терапии на общую смертность, в 3 из 4 исследований и на частоту госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности.

В целом в анализ были включены данные о 8680 больных. Фибрилляция предсердий в момент включения в исследования регистрировалась у 1667 (19%) больных (средний возраст 68 лет; 30% женщины); из них бета-блокатор или плацебо принимали 842 и 835 больных соответственно. У остальных 7003 больных (средний возраст 63 года; 24% женщины) при включении в исследование регистрировался синусовый ритм; из них в группу β-блокаторов и группу плацебо было включено 3640 и 3363 больных соответственно. Снижение частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией предсердий было сходным с таковым у больных с синусовым ритмом, несмотря на то, что исходная ЧСС была выше при ФП. Дозы бета-блокаторов также были сходными в исследованиях CIBIS-II, MERIT-HF и SENIORS, а для исследования U.S.-Carvedilol study получить такие данные не удалось.

Продолжительность наблюдения в ходе выполнения указанных исследований варьировала от 13 месяцев для максимальной продолжительности в исследовании U.S.-Carvedilol study до 21 месяца для средней продолжительности в исследовании SENIORS. При использовании β-блокаторов и плацебо смертность в подгруппе больных с фибрилляцией предсердий достигала 13,5 и 15,7% соответственно, а у больных с синусовым ритмом — 8,3 и 13,1% соответственно. Такие данные соответствовали ОШ для обобщенного показателя общей смертности при использовании бета-блокаторов по сравнению с плацебо 0,86 (при 95% ДИ от 0,66 до 1,13; p=0,28) у больных с фибрилляцией предсердий и 0,63 (при 95% ДИ от 0,54 до 0,73; p<0,00001) у больных с синусовым ритмом.

Результаты анализа, выполненного для оценки взаимодействия, свидетельствовали о наличии статистически значимого взаимодействия между эффектом приема β-блокаторов у больных с фибрилляцией предсердий по сравнению с больными с синусовым ритмом (p =0,048). У больных, включенных в исследование с ФП, не отмечено гетерогенности эффекта приема β-блокаторов (I2=0%; p=0,46). В ходе выполнения мета-регрессионного анализа не удалось установить вмешивающиеся факторы ни для одного из изучаемых показателей. Результаты анализа, выполненного с помощью воронкообразного графика, свидетельствовали об отсутствии систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований.

В 3 из 4 РКИ сообщалось о влиянии приема β-блокаторов на частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН (в отчете о результатах исследования U.S.-Carvedilol study о частоте таких госпитализаций не сообщалось). Таким образом, данные о частоте госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности, имелись для 7586 больных, включая 1541 (20%) больных с фибрилляцией предсердий. Прием бета-блокаторов по сравнению с плацебо у больных с ФП не сопровождался статистически снижением частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН, которая достигала 16,2 и 14,8% соответственно (ОШ=1,11 при 95% ДИ от 0,85 до 1,47; p=0,44). У больных с СР прием бета-блокаторов по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению частоты госпитализаций, которая составляла 8,5 и 14,3% соответственно (ОШ=0,58 при 95% ДИ от 0,49 до 0,68; p<0,0001).

Результаты анализа, выполненного для оценки взаимодействия, свидетельствовали о наличии статистически значимого взаимодействия между эффектом приема β-блокаторов у больных с ФП по сравнению с больными с СР для частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (p< 0,001).

Выводы

Результаты мета-анализа позволяют предположить, что у больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка при наличии фибрилляции предсердий по сравнению с синусовым ритмом прием β-блокаторов оказывает менее выраженное влияние на частоту развития неблагоприятных клинических исходов.

Комментарий

Наиболее важными результатами мета-анализа можно считать получение данных, которые позволяют предположить о том, что эффект применения бета-блокаторов у больных с СН и ФП статистически значимо отличается от такового у больных с СН и СР. Действительно, в ходе выполнения мета-анализа не удалось установить положительное влияние приема β-блокаторов на частоту госпитализаций или смертность у больных с ФП, которые были включены в соответствующие РКИ.

Такие данные представляют интерес, поскольку большинство больных с сердечной недостаточностью и больных с фибрилляцией предсердий принимают бета-блокаторы, хотя и по разным показаниям. В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению СН, применение β-блокаторов считается показанным всем больным с целью снижения частоты развития осложнений и смертности без разделения их на группы в зависимости от ритма сердца. В связи с этим препараты, относящиеся к этому классу, становятся частью стандартной лекарственной терапии у всех больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Кроме того, имеются данные о том, что у больных с СН прием бета-блокаторов приводит к снижению риска развития как новых случаев фибрилляции предсердий, так и ее рецидивов [15, 17], в том числе после перенесенного инфаркта миокарда, а также у лиц с относительно низким риском (т.е. у большинства больных с артериальной гипертонией).

Однако в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ФП применение β-блокаторов считается показанным для снижения частоты ритма желудочков с целью уменьшения выраженности клинических проявлений ФП, но не для улучшения прогноза. Обоснованность таких рекомендаций подтверждается относительно недавно полученными результатами анализа данных об участниках программы CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity), которые свидетельствуют о том, что у больных с СН и ФП более высокая частота сердечных сокращений в отличие от больных с СН и СР не имеет прогностического значения [11].

Как можно объяснить такие различия в эффектах применения бета-блокаторов у больных с СН и ФП по сравнению с больными с СН и СР? Во-первых, по мнению авторов мета-анализа, снижение ЧСС за счет применения β-блокаторов может быть менее эффективно у больных с фибрилляцией предсердий по сравнению с больными с синусовым ритмом, поскольку механизм их действия различается при фибрилляции предсердий и синусовом ритме. При СР прием β-блокаторов приводит к снижению ЧСС за счет влияния на синусный узел, в то время как при ФП основным местом их действия становится атриовентрикулярный узел. В то же время, по данным мета-анализа, выраженность снижения ЧСС при использовании сопоставимых доз бета-блокаторов, была сходной у больных с ФП и СР.

Следует однако отметить недоступность данных о достигнутой частоте сердечных сокращений в отчетах о результатах РКИ, так что такая ЧСС могла различаться у больных с фибрилляцией предсердий и больных с синусовым ритмом. Во-вторых, ЧСС измерялась только в покое. Известно, что выраженность снижения частоты сердечных сокращений во время переносимости даже умеренной физической нагрузки различается между больными с ФП и больными с СР. На самом деле могли быть различия между больными с ФП и больными с СР по частоте достижения оптимальной ЧСС в покое и во время переносимости физической нагрузки, а также по частоте достижения оптимального снижения частоты сердечных сокращений, которое достигалось за счет приема β-блокаторов.

Имеются доказательства того, что у больных с синусовым ритмом достаточно выраженное снижение ЧСС за счет приема β-блокатора (независимо от применяемой дозы) или за счет дополнительного применения селективного ингибитора каналов If синусного узла ивабрадина, сопровождается снижением частоты развития осложнений и смертности [9, 10]. Относительно недавно были получены данные о том, что у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий более выраженное снижение частоты ритма желудочков не имеет преимуществ перед менее выраженным снижением [12].

В-третьих, утрата сократимости предсердий и нерегулярная ответная реакция желудочков на импульсы может обусловливать необходимость более высокой частоты сердечных сокращений для поддержания определенного минутного объема сердца у больных с фибрилляцией предсердий по сравнению с больными с синусовым ритмом, что при наличии сердечной недостаточности может иметь еще большее значение [18]. В-четвертых, низкая частота сердечных сокращений у больных с ФП может быть проявлением имеющихся нарушений проводимости, которые сами по себе могут сопровождаться ухудшением прогноза.

Наконец, фибрилляция предсердий у больных с сердечной недостаточностью может быть маркером плохого клинического состояния, которое обусловливает развитие неблагоприятного исхода, на риск которого в таких случаях в меньшей степени может влиять применение β-блокаторов. Кроме таких объяснений, авторы мета-анализа не исключают, что полученные результаты применимы к случаям использования определенных, но не всех бета-блокаторов, поскольку различия в фармакологических свойствах бета-блокаторов могут играть определенную роль. Метопролол и бисопролол относятся к селективным антагонистам β1-адренорецепторов, а карведилол и небиволол оказывают дополнительное вазодилатирующее действие.

Прием β-блокаторов относится к обязательным компонентам стандартной терапии сердечной недостаточности. К другим препаратам, которые обычно рекомендуют использовать при СН, относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II и антагонисты альдостерона. Следует отметить, что по данным сходного мета-анализа, применение препаратов, относящихся к таким классам, у больных с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий было не менее эффективно, чем у больных с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом.

Авторы отметили несколько недостатков данного мета-анализа, выполненного для оценки влияния приема бета-блокаторов на риск развития неблагоприятных клинических исходов у больных с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий. Во-первых, это был мета-анализ данных, полученных в подгруппах больных с ФП, для которых в ходе выполнения крупных РКИ не предполагалось выполнения отдельного анализа, поэтому такой анализ имеет определенные ограничения, которые необходимо учитывать. Несмотря на то, что в целом в РКИ было включено 1677 больных, а число развившихся у них неблагоприятных исходов достигало 145, такого числа больных и исходов может быть недостаточно для выполнения анализа выживаемости, поэтому нельзя исключить, что полученные результаты мета-анализа могли быть отчасти обусловлены его недостаточной статистической мощностью.

С другой стороны, если бы ОШ для эффектов применения β-блокаторов по сравнению с плацебо у больных с фибрилляцией предсердий были сходными с таковыми у больных с синусовым ритмом, статистическая мощность была бы достаточной для выявления эффекта, который был установлен у больных с синусовым ритмом. Однако если эффект приема β-блокаторов у больных с фибрилляцией предсердий снижен, необходимо увеличение выборки для того, чтобы сделать определенный вывод об эффективности применяемой терапии.

Как бы там ни было, отмечалось статистически значимое взаимодействие между эффектом применения бета-блокаторов и ритмом сердца (ФП или СР), что также подтверждает обоснованность полученных результатов. Кроме того, в ходе выполнения данного анализа оценивали суммарный эффект применения разных β-блокаторов, что предполагало наличие эффекта, присущего всем препаратам, относящимся к этому классу («класс эффект»).

Однако специфические различия в фармакологических свойствах могли увеличивать неоднородность изучаемой когорты и, следовательно, результатов мета-анализа. К присущим обобщенному анализу недостаткам следует отнести ограниченную доступность оценки вмешивающихся факторов, включая данные о фибрилляции предсердий в анамнезе, длительности ФП, форме фибрилляции предсердий (пароксизмальная или устойчивая/постоянная), впервые развившейся ФП, ответной реакции в зависимости от применяемой дозы, а также о переносимости препарата. В ходе выполнения мета-регрессионного анализа изучали возможные характеристики исследований, которые могли повлиять на суммарные оценки. Однако учитывая небольшое число включенных в анализ РКИ, анализ обладал лишь ограниченной статистической мощностью для установления вмешивающихся факторов. Наконец, в обобщенный анализ включали данные о группах больных в целом, но не было доступа к индивидуальным данным больных, что ограничивало возможность учета индивидуальных характеристик больных.

Таким образом, как бы там ни было, результаты мета-анализа позволяют предположить, что влияние применения β-блокаторов у больных с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий на частоту развития неблагоприятных клинических исходов менее выражено, чем у больных с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом. По мнению авторов мета-анализа, очевидна необходимость выполнения проспективных рандомизированных исследований, включающих больных с сердечной недостаточностью, для уточнения влияния приема бета-блокаторов на прогноз больных с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий.

Источник: Rienstra M., Damman K., Mulder B.A., et al. Beta-Blockers and Outcome in Heart Failure and Atrial Fibrillation. A Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol HF 2013;1:21—28.

Литература

1. Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G., et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388—2442.
2. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334:1349—1355.
3. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B., et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651—1658.
4. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B., et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002;106:2194—2199.
5. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001—2007.
6. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9—13.
7. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J., et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215—225.
8. Neuberger H.R., Mewis C., van Veldhuisen D.J., et al. Management of atrial fibrillation in patients with heart failure. Eur Heart J 2007;28:2568—2577.
9. McAlister F.A., Wiebe N., Ezekowitz J.A., et al. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med 2009;150:784—794.
10. Bohm M., Swedberg K., Komajda M., et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:886—894.
11. Castagno D., Skali H., Takeuchi M., et al. Association of heart rate and outcomes in a broad spectrum of patients with chronic heart failure: results from the CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) program. J Am Coll Cardiol 2012;59:1785—1795.
12. Van Gelder I.C., Groenveld H.F., Crijns H.J., et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2010;362:1363—1373.
13. Joglar J.A., Acusta A.P., Shusterman N.H., et al. Effect of carvedilol on survival and hemodynamics in patients with atrial fibrillation and left ventricular dysfunction: retrospective analysis of the U.S. Carvedilol Heart Failure Trials program. Am Heart J 2001;142:498—501.
14. Lechat P., Hulot J.S., Escolano S., et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation 2001;103:1428—433.
15. van Veldhuisen D.J., Aass H., El Allaf D., et al. Presence and development of atrial fibrillation in chronic heart failure experiences from the MERIT-HF study. Eur J Heart Fail 2006;8:539—546.
16. Mulder B.A., Van Veldhuisen D.J., Crijns H.J., et al. Effect of nebivolol on outcome in elderly patients with heart failure and atrial fibrillation: insights from SENIORS. Eur J Heart Fail 2012;14:117—118.
17. Nasr I.A., Bouzamondo A., Hulot J.S., et al. Prevention of atrial fibrillation onset by beta-blocker treatment in heart failure: a meta-analysis. Eur Heart J 2007;28:457—462.
18. Daoud E.G., Weiss R., Bahu M., et al. Effect of an irregular ventricular rhythm on cardiac output. Am J Cardiol 1996;78:1433—1436.