Синдром удлиненного интервала QT у детей. Дифференцированная тактика. Лечение синдрома удлиненного интервала QT у детей

Внезапная сердечная смерть

лиц молодого возраста до настоящего времени остается одной из наиболее значимых нерешенных проблем кардиологии. Одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с высоким риском внезапной сердечной смерти, является синдром удлиненного интервала QT Так, по данным Vincent G M (2002), в Соединенных штатах Америки данный синдром, вероятно, является причиной внезапной смерти 2000-3000 детей и подростков в год.

Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на ЭКГ - покоя и приступами потери сознания вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии, чаще типа «torsade de pointes» В настоящее время различают семейные варианты синдрома удлиненного интервала QT, к которым относится синдром Романо - Уорда (аутосомно-доминантнын тип наследования) и синдром Джервелла-Ланге-Нильсена (аутосомно-рецессивный тип наследования), а также спорадические случаи Синдром Романо -Уорда в европейской и американской популяциях встречается с частотой 1 5000-1 7000 Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена является редкой патологией и составляет менее 1% от всех диагностированных случаев наследственного синдрома удлиненного интервала QT (Vincent G M , 2002) В России данные по частоте данного синдрома отсутствуют.

Наследственный синдром удлиненного интервала QT - заболевание клинически и генетически гетерогенное. Выделяют четыре различных клинических варианта течения данного синдрома (M.A. Школьникова, 1993) синкопе с удлинением интервала QT (38,2%), изолированное удлинение интервала QT (40,2%), синкопе в отсутствие удлинения интервала QT (10,8%) и скрытая форма (10,8%), при которой заболевание может быть диагностировано только при проведении молекулярно-генетического обследования В настоящее время считается, что за развитие типичных клинических проявлений синдрома удлиненного интервала QT ответственны не менее 8 различных генов (Moss A J et al, 2005, Antzelevitch С et al, 2006) Генетическая гетерогенность данного синдрома в настоящее время может только отчасти объяснить многообразие клинических проявлений, особенно в случаях его внутрисемейного полиморфизма К генетическим факторам можно отнести локализацию мутаций в различных доменах белка, кодируемого одним из генов, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QT, разный механизм действия мутации, наличие мутации в другом гене, ответственном за развитие данного синдрома, наличие определенного полиморфизма, взаимодействие с определенными генами – модификаторами.

Недостаточно исследована связь между нарушением симпатической иннервацией сердца и изменением функции сердечных ионных каналов Несмотря на положительное значение бета - блокаторов, их терапевтический эффект имеет существенные ограничения у 20-25% больных на фоне их приема приступы потери сознания сохраняются.

Таким образом, учитывая количество генов, отвечающих за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала QТ, представляются актуальными изучение корреляций между различными мутациями генов, клиникой и прогнозом данного заболевания, а также разработка клинико-эkектрокардиографических критериев, на основании которых можно было бы с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант данного синдрома. Высокий риск внезапной сердечной смерти у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала (в том числе и при латентном течении) диктует необходимость дальнейшего изучения маркеров риска развития жизнеугрожающих аритмий, критериев прогнозирования течения заболевания с учетом генетического варианта данного синдрома Актуальными остаются разработка более эффективных методов лечения больных с различными клинико-генетическими вариантами синдрома и поиск клинико - электрокардиографических маркеров, позволяющих предположить эффективность бета - блокаторов в профилактике у них внезапной сердечной смерти, совершенствование показаний к хирургическому лечению.

Установлено, что наиболее значимыми клинико-электрокардиографическими характеристиками, позволяющими с высокой степенью достоверности предположить молекулярно-генетический вариант наследственного синдрома удлиненного интервала QТ и оптимизировать стратегию ДНК-диагностики, являются структура провоцирующих синкопе факторов, морфология зубца Т на ЭКГ-покоя, значения показателей вариабельности сердечного ритма, впервые определены их чувствительность и специфичность.

Впервые определены факторы и маркеры риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ в зависимости от молекулярно-генетического варианта данного синдрома.

Предложено разделение выявленных факторов и маркеров на немодифицируемые и модифицируемые.

К немодифицируемым факторам и маркерам риска синкопе и внезапной сердечной смерти относятся генетические, конституциональные, а также возраст манифестации клинических проявлений заболевания, к модифицируемым - признаки электрической нестабильности миокарда и маркеры регуляции сердечного ритма

Впервые научно обоснована дифференцированная тактика лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ в зависимости от молекулярно-генетического варианта синдрома, наличия и выраженности факторов риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций.

Разработаны показания к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала ОТ с учетом немодифицируемых и модифицируемых факторов и маркеров риска синкопе и внезапной сердечной смерти Наличие аритмогенных приступов потери сознания, продолжительность корригированного интервала QТ на ЭКГ-покоя более 500 мс, наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением синдрома, снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии, мужской пол у больных с первым молекулярно-генетическическим вариантом синдрома при наличии у родственников установленных случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет, женский пол при втором варианте синдрома и третий молекулярно-генетический вариант заболевания служат показаниями к назначению антиаритмических препаратов.

Определены критерии оценки эффективности лечения бета - блокаторами у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ - отсутствие рецидивов приступов потери сознания, положительная динамика индивидуальных модифицируемых маркеров риска развития синкопе и внезапной сердечной смерти (признаков электрической нестабильности миокарда и показателей вариабельности сердечного ритма).

Разработаны показания к хирургическому лечению детей с различными клинико-генетическими вариантами наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ являются клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца, рецидивы синкопе на фоне адекватной антиаритмической терапии, идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания, третий молекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев внезапной сердечной смерти в возрасте до 40 лет Детям, имеющим повторные приступы потери сознания и снижение вариабельности сердечного ритма, сохраняющееся на фоне адекватной терапии бета-блокаторами, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэктомии и имплантации кардиовертера – дефибриллятора.

Выраженность и тяжесть клинических проявлений наследственного синдрома удлиненного интервала QТ зависят от характера и количества мутаций в гене. Выявлены мутации, ассоциированных с наиболее тяжелым течением заболевания у больных с первым и вторым молекулярно-генетическичи вариантами синдрома. Наличие второй мутации в одном из генов, ответственных за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала ОТ, приводит к утяжелению клинического течения заболевания Мутации в гене КСКСН, приводящие к изменениям первичной последовательности белка в С - терминальной области, ассоциируются с легким течением заболевания.

 

Клинико - электрокардиографическими критериями первого молекулярно- генетического варианта синдрома удлиненного интервала QТ являются связь синкопе с физической нагрузкой и/или с погружением в воду (плавание, вхождение в воду), типичная морфология зубца Т на ЭКГ-покоя (уширение его основания и наличие "наплывающего" зубца Т), снижение вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной или низкой для данного возраста ЧСС по данным Холтеровского мониторирования.

Клинико - электрокардиографическими критериями второго молекулярно - генетического варианта синдрома удлиненного интервала ОТ являются связь синкопе со звуковым раздражителем, типичная морфология зубца Т на ЭКГ-покоя (двугорбый, двухфазный Т).

Немодифицируемыми факторами и маркерами риска синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с различными молекулярно-генетическими вариантами синдрома удлиненного интервала QТ являются мужской пол (для детей с первым вариантом), женский пол (для детей со вторым вариантом), третий молекулярно-генетический вариант заболевания, наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания, более одной мутации в одном или нескольких генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала ОТ, возраст первого синкопе<6 лет.

Модифицируемыми факторами риска являются брадикардия и продолжительность корригированного интервала ОТ более 500 мс на ЭКГ-покоя, альтернация зубца Т, снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета – блокаторов.

Снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне постоянного приема бета -блокаторов у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ является новым дополнительным критерием стратификации риска внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ .

Научно обоснована необходимость дифференцированного лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ в зависимости от варианта синдрома, наличия факторов риска синкопе и внезапной сердечной счерти, характера и количества идентифицированных у больного мутаций.

Определение прогноза и оптимизация терапии у больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ зависят от молекулярно-генетического варианта заболевания, диагностика которого должна быть основана на предложенных клинико-электрокардиографических критериях, ДНК-диагностике.

 Профилактика синкопе и внезапной сердечной смерти у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ проводится с учетом специфики провоцирующих синкопе факторов и включает ограничение физических нагрузок и плавания при первом молекулярно-генетическом варианте синдрома, ограничение контактов с резким звуковым раздражителем при втором Детям с первым молекулярно-генетическим вариантом синдрома удлиненного интервала QТ показано назначение препаратов магния с целью улучшения адаптации интервала QТ к повышению ЧСС.

Абсолютными показаниями к назначению антиаритмической терапии у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ являются наличие аритмогенных приступов потери сознания, продолжительность корригированного интервала QТ на ЭКГ-покоя более 500 мс, наличие мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания или более одной мутации в одном или нескольких генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QТ (включая синдром Джервелла - Ланге - Нильсена), снижение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне нормальной для данного возраста ЧСС или брадикардии, мужской пол (при первом молекулярно-генетическом варианте синдрома) в сочетании с наличием у родственников случаев ВСС в возрасте до 40 лет, женский пол (ври втором варианте синдрома), третий молекулярно-генетический вариант заболевания.

Выбор антиаритмического препарата и его дозы должны зависеть от типа пораженного сердечного ионного канала У детей с первым вариантом синдрома бета-блокаторы пролонгированного действия в суточной дозе 1,5-2 мг/кг У детей с третьим вариантом синдрома повышение эффективности достигается совместным назначением бета - блокатора и блокатора натриевых каналов мексилетина (1В) или аллапинина.

Критериями оценки эффективности терапии являются отсутствие рецидивов приступов потери сознания, уменьшение выраженности электрической нестабильности миокарда (уменьшение QТ с, исчезновение альтернации зубца Т, желудочковых нарушения сердечного ритма) и повышение показателей вариабельности сердечного ритма.

Показаниями к имплантации кардиовертера - дефибриллятора у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QТ являются клиническая смерть в анамнезе в результате возникшей фибрилляции желудочков и/или остановки сердца, рецидивы синкопе на фоне адекватной (1,5-2 мг/кг) терапии бета - блокаторами, идентификация мутаций, ассоциированных с тяжелым течением заболевания (включая синдром Джервелла- Ланге - Нильсена), третий молекулярно-генетический вариант синдрома при наличии в семье случаев ВСС в возрасте до 40 лет.

Детям с рецидивами синкопе, снижением вариабельности сердечного ритма, несмотря на повышение суточной дозы бета - блокаторов, показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о проведении левосторонней симпатэктомин и имплантации кардиовертера - дефибриллятора

Литература:

1 Причины синкопальных состояний у детей и подростков (обзор литературы) // Глава в книге «Проблемы нейрореабилитации» Сборник научных трудов кафедры неврологии и нейрохирургии ИГМА под ред чл-корр РАМН, проф ЕМ Бурцева, Иваново - 1996 - С 130-147 (в соавт с Зубовым Л А , Черкашиной Н Н , Завариной ДБ)

2 Нейрогенные механизмы жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти у детей // Материалы VIII съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии», Москва, 24-26 февраля 1998 г - С 287 -288 - №662 (в соавт с Школышковой М А , Макаровым Л М , Клюшник Т П , Сус Н А )

3 Дисперсия интервала QT у детей с идиопатическим синдромом удлинённого интервала QT // Тезисы международного симпозиума «Компьютерная электрография на рубеже столетий» Ро-сия, Москва 27-30 апреля 1999 г - С 196-197 (в соавт с Макаровым ЛМ, Школьниковой М А)

4 Молекулярно-генетические аспекты синдрома удлинённого интервала QT // Тезисы докладов, часть первая Второй (четвертый) российский съезд медицинских генетиков Курск, 17-19 мая 2000 г - С 105-106 (в соавт с Заклязьминской Е В , Поляковым А В , Школьниковой М А , Козловой С И , Евграфовым О В )

5 Оценка циркадной структуры ритма сердца у детей с жизнеугрожающими тахиарнтмиями // Кошресс «Детская кардиология 2000», Вестник аритмологии - 2000 №18 - С 31 (в соавт с Макаровым Л М, Школьниковой М А, Березницкой В В, Курылевой Т А)

6 Клинико-электрокардиографическая характеристика пациентов с синдромом удлинённого интервала QT с генотипом KVLQT1 // Тезисы Конгресс «Детская кардиология 2000» Вестник аритмологии - 2000 - №18 - С 129-130 (в соавт с Школьниковой М А , Заклязьминской Е В , Козловой С И , Поляковым А В , Евграфовым О В)

7 Суточная структура ритма сердца при тахиаритмиях // Терапевтический архив - 2000 - Том 72 - №9 - С 41-44 (в соавт с Школьниковой М А , Макаровым Л М , Березницкой В В , Курылевой ТА)

8 Показания к проведению холтеровского мониторирования у детей // Педиатрия - 2001 - №2 -С 74-77 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А , Кравцовой Л А , Комолятовой В Н )

9 Современные представления о молекулярно-генетических вариантах синдрома удлиненного интервала QT // Педиатрия - 2001 - №5 - С 84-86 (в соавт с Заклязьминской ЕВ)

10 Дисперсия интервала QT Современные представления о молекулярно-генетических вариантах синдромом удлиненного интервала QT // Главы в книге «Синдром удлиненного интервала QT», под ред проф МА Школьниковой, МЕДПРАКТИКА Москва - 2001 - Глава С 68-72, Глава С 80-89 (в соавт с Заклязьминской ЕВ)

11 Клинический и генетический полиморфизм врожденного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти // Практикующий врач Издательский дом «Артип» - №20 (2, 2001) - С 19-25 (в соавт с Школьниковой М А , Березницкой В В , Макаровым Л М, Заклязьминской ЕВ)

12 Диагностические возможности тестов с физической нагрузкой при синдроме удлиненного интервала QT // Тезисы V Всероссийского симпозиума «Диагностика и лечение нарушений ритма

сердца у детей» (октябрь 2001 года, Москва) Вестник аритмологии - 2002 - №25 - приложение А - С 101 - №378 (в соавт с Калининым Jl А , Макаровым Jl М , Лаан МИ)

13 Идентификация мутаций в гене HERG, ответственном за развитие наследственного синдрома удлиненного интервала QT // Тезисы V Всероссийского симпозиума «Диагностика и лечение нарушений ритма сердца у детей» (октябрь 2001 года, Москва) Вестник аритмологии - 2002 -, №25 - приложение А - С 103 - №386 (в соавт с Школьниковой М А , Заклязьминской ЕВ)

14 Клинический и генетический полиморфизм наследственного синдрома удлиненного интервала QT, факторы риска синкопе и внезапной смерти // Материалы второй конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования» (октябрь 2001 года, Москва) Вариабельность сердечного ритма Механизмы электрической стимуляции сердца» Вестник аритмо-тогии - 2002 - №26 - С 35-42 (в соавт с Школьниковой М А )

15 Идентификация мутаций в гене HERG, ответственном за развитие наследственного синдрома удлинённого интервала QT // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2002» Министерство здравоохранения России, Комитет здравоохранения Москвы - 2002, ИД МЕД-ПРАКТИКА-М - 2002 - С 54 - 55 - №45 (в соавт с Школьниковой М А , Заклязьминской Е В , Поляковым А В )

16 Оценка диагностических возможностей тестов с физической нагрузкой у больных с желудочковыми тахиаритмиями // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2002» Министерство здравоохранения России, Комитет здравоохранения Москвы - 2002, ИД МЕД-ПРАКТИКА-М - 2002 - С 65 - 67 - №53 (в соавт с Калининым Л А , Макаровым Л М , Куры-левой ТА)

17 Удлинение интервала QT на фоне приёма изониазида // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2002» Министерство здравоохранения России, Комитет здравоохранения Москвы 2002, ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2002 - С 116-117 - №97 (в соавт с Макаровым Л М , Гариповым Р Ш , Сорокиной Е В , Поляковой Е Б , Калининым Л А )

18 Новая мутация в гене HERG, приводящая к развитию синдрома удлиненного интервала Q-T // Медицинская гегетика Изд «Лнтера-2000», Москва Том 1 - 2002 - №1 - С 34-37 (в соавт с Заклязьминской Е В , Ковалевской Т С , Козловой С И , Школьниковой М А , Поляковым АВ)

19 Клинико-электрокарднографическая характеристика семьи с новой мутацией в гене HERG, приводящей к развитию синдрома удлиненного интервала Q-T // Российский вестник перина-тологии и педиатрии Изд Медиа Сфера Москва Том 48 - 2003 - №1 - С 32-37 (в соавт с Школьниковой М А , Березницкой В В , Заклязьминской Е В , Козловой С И , Поляковым АВ)

20 Удлинение интервала Q-T на фоне приема изониазида (описание случая и обзор литературы) // Терапевтический архив - 2003 - Том 75 - №12 - С 54-58 (в соавт с Макаровым Л М , Гариповым Р Ш , Сорокиной Е В , Поляковой Е Б , Каминным С А)

21 Молекулярно-генетический анализ синдрома удлиненного интервала QT в выборке российских семей // Медицинская генетика - 2003 - Том 2 - №1 - С 25-31 (в соавт с Заклязьминской Е В , Ковалевской Т С , Козловой С И , Школьниковои М А , Поляковым А В )

22 Дифференцированная тактика лечения детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2004» Министерство

здравоохранения и социального развития Российской Федерации - 2004, ИД МЕДПРАКТИКА-М -2004 - С 179 - 181 - №148 (в соавт с Школышковой М А , Березницкой В В )

23 Особенности электрического поля сердца у детей с CYHQT по данным поверхностного ЭКГ картирования // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2004» Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации - 2004, ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2004 - С 331 - 332 - №>275 (в соавт с Поляковой И П , Калининым Л А , Школьниковой М А)

24 Влияние бета-блокаторов на показатели вариабельности и циркадность сердечного ритма у детей с наследственным синдромом удлинённого интервала QT // Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2004» Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации - 2004, ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2004 С 342 - 344 - №284 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А )

25 Неотложные состояния у детей с нарушениями ритма сердца // Глава в монографии «Неотложная кардиология» под ред проф А Л Сыркина Медицинское информационное агентство, Москва -2004 - С 195- 224 (в соавт с Школьниковой М А , Миклашевич И М, Березницкой В В)

26 Роль холтеровского мониторирования в оценке эффективности терапии у больных с синдромом удлиненного интервала QT // Тезисы Пятой Всероссийской конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования» - Санкт-Петербург, 28-29 мая 2004 г Вестник аритмолопш - 2004 - №35 - приложение С - С 76-77 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А )

27 Влияние бета-блокаторов на показатели сердечного ритма у детей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT // Вестник аритмологии - 2005 - №39 - приложение А - С 146147 (в соавт с Макаровым Л М , Школьниковой М А )

28 Дифференцированная тактика лечения больных с наследственным синдромом удлиненного интервала QT // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 18-22 апреля 2005 - С 285 (в соавт с Школьниковой М А)

29 Синдром удлиненного интервала QT // «Аритмии у детей Атлас электрокардиограмм» под ред проф Школышковой М А ИД МЕДПРАКТИКА-М - 2006 - Часть VI - С 131-135

30 Синдром удлиненного интервала QT, вызванный нарушениями калиевого тока Iks//Медицинская генетика - 2006 - №5 - С 20-24 (в соавт с Заклязьминской Е В , Ревишвили А Ш , Про-ничевой И В , Пантелеевой Е А , Козловой С И , Школьниковой М А , Поляковым А В )

31 Molecular Investigation Lqt-syndromes in Russian Families // European Journal of Human Genetics 10™ International Congress of human genetics May 15-19,2001 - Vienna, Austria Programme and Abstracts - P1614 - P 418 (E Zaklyazminskaya, T Kovalevskaya, S Chuprova, A Polyakov, О Ev-grafov)