Антиаритмические препараты

 

Нарушения сердечного ритма (НСР) – это не самостоятельные заболевания, а лишь симптомы и осложнения сердечных или системных болезней, таких как клапанные пороки сердца, стенокардия, кардиомиопатия, нарушения баланса электролитов и общего обмена веществ. НСР могут приводить к расстройству гемодинамики, различных функций органов и нередко являются причиной летальных исходов.

Как известно, сердечной клетке свойственны три основных электрофизиологических состояний: покой (диастола), активация (деполяризация) и возвращение в состояние покоя (реполяризация). Кривая изменения трансмембранного потенциала состоит из следующих фаз: деполяризация, реполяризация (ранняя - быстрая, медленная - поздняя) и диастолический период. Фаза реполяризации (фаза 1, 2, 3) и деполяризации (фаза 0) обозначает трансмембранный акционный потенциал, а фаза 4 – трансмембранный потенциал покоя и обеспечивается разницей в концентрации ионов калия (К+) по обе стороны клеточной мембраны. В период покоя концентрация К+ в клетке в 30 раз выше, это и обуславливает отрицательный трансмембранный потенциал покоя (80 – 90 м Вт). В этот период мембрана не проницаема для ионов натрия (Na+). Трансмембранный акционный потенциал отражает период раздражения или активации клетки – фаза 0, когда регистрируется быстрый ток ионов Na+ в клетку и происходит смена отрицательного потенциала (- 60 мВт) на положительный (+ 30 м Вт). В фазах 1 и 2 происходит поступление ионов хлора (Сl -)  и медленно Na+ в клетку. Фаза 3 – интенсивный отток К+ из клетки. На электрокардиограмме (ЭКГ) эти механизмы представлены следующим образом: комплекс QRST отражает фазы 0, 1, 2, 3 – систолу, отрезок T - Q  фазу 4 – диастолу сердца.

Патофизиологические механизмы аритмий бывают трех видов:

1. обусловленные нарушением автоматизма или генерацией импульса (повышение автоматизма сино-атриального узла (СУ) – синусная тахикардия; понижение автоматизма СУ – синусная брадикардия или остановка СУ)

2. нарушением проводимости импульса и механизм повторного входа возбуждения (пароксизмальная тахикардия – синусная, предсердная, узловая,  желудочковая, трепетание – мерцание желудочков; мерцание и трепетание предсердий, двунаправленная желудочковая тахикардия, экстрасистолия)

3.   комбинированные и продольные диссоциации

Замедление диастолической фазы 4 трансмембранного потенциала ведет к нарушению автоматизма, угнетая его в нормальном водителе ритма и повышая в эктопическом или латентном водителе ритма.

Нарушение проводимости является наиболее частой причиной возникновения аритмий и бывает вследствие блокады проведения импульса, его слабости или из-за прерывания проведения импульса.

К сожалению, лечение НСР в большинстве случаев бывает только симптоматическим,  ориентировка, которых может основываться лишь на суммарных электрофизиологических изменениях,  регистрируемых на ЭКГ. НСР схематически можно разделить:

• по влиянию на число сердечных сокращений (брадикардические, тахикардические);
• по исходной локализации (суправентрикулярные, вентрикулярные).

При брадикардических нарушениях ритма необходима дифференцировка между суправентрикулярными и вентрикулярными формами брадикардии, что имеет значение, как для оценки опасности состояния, так и для выбора лечебной тактики. Суправентрикулярная брадикардия – обычно это синусная брадикардия и чаще всего обуславливается повышенным тонусом блуждающего нерва (повышение внутричерепного давления, интоксикация сердечными гликозидами при изменениях в каротидном синусе). Вентрикулярные формы охватывают повреждение AV проводимости различной степени вплоть до полного блока. Опасные нарушения НСР могут появиться вследствие эктопических образований раздражения (вентрикулярные экстрасистолы). После устранения патогенных факторов существуют два различных варианта медикаментозной терапии: блокада М-холинорецепторов и прямая стимуляция автоматизма и сократимости.

Тахикардические нарушения ритма обычно связаны с повышенным возбуждением синусного узла и эктопических очагов. Только часть этих патогенных факторов можно устранить специфическим лечением, в то время как, терапия антиаритмическими препаратами является не специфической. Лечить тахикардические нарушения ритма необходимо только тогда, когда имеются объективные жалобы, гемодинамические нарушения и существует опасность развития угрожающих жизни осложнений.

Для правильного выбора антиаритмической терапии необходимо четко себе представлять классификацию антиаритмических средств по механизму их действия (см. таб.1, 2). Действие антиаритмических препаратов базируется на нарушении трансмембранного потока ионов во время потенциала действия.

Таблица 1

Классификация антиаритмических средств (по Vaughan Williams, 1969)

Класс		Действие лекарственного вещества.
I		Средства с мембраностабилизирующим действием.
	a	- удлиняющие потенциал действия: хинидин, новокаинамид, дизопирамид, аймалин, Prajmalium
	b	- укорачивающие потенциал действия: лидокаин, мексилетин, Tocainid, дифенин, Aprindin.
	c	- не оказывающие влияния на длительность потенциала действия: Lorcainid, Flecainid, пропафенон.
II		Антагонисты β-адренорецепторов: пропранолол, бревиблок
III		Средства, избирательно увеличивающие продолжительность потенциала действия: амиодарон, соталол.
IV		Блокаторы кальциевых каналов: верапамил, Gallopamil, дилтиазем.

 Они либо тормозят поток Na+, ответственного за деполяризацию, внутрь и тем самым понижают скорость проведения возбуждения (класс Ia), либо снижают выход К+ (класс III, частично Iа), от которого зависит скорость реполяризации. Подобный эффект точно также как замедление реактивации системы проведения Na+ (класс Ib), может вести к удлинению эффективного рефрактерного периода. Кроме того, можно также тормозить медленный вход внутри Ca++ (класс IV, частично Ia), который часто является причиной нарушения ритма в частично деполяризированных клетках с инактивированной системой Na+. Класс II блокирует норадренергическое влияния на образование и проведение возбуждения.

Суправентрикулярные тахикардии. обусловленные нервно-рефлекторными влияниями или воздействиями других заболеваний, требуют неспециальной антиаритмической терапии, устраняющей вызвавшую их причину (общеуспокаивающие мероприятия и β-адренобло-каторы). Пороксизмальная тахикардия неясного генеза требует антифибрилляторной терапии. В острых случаях бывает достаточно раздражение блуждающего нерва. Соответствующего эффекта можно достичь внутривенным введением прессорных субстанций, а также дигоксина, верапамила, антагонистов β-адренорецепторов. При трепетании и мерцании предсердий (таб.3) эффективны блокаторы кальциевых каналов, дигитализация, а также может быть рекомендована комбинированная терапия.

Таблица 2

Характеристика антиаритмических лекарственных средств (по В.И. Метелице)

Показатель	Группы
	Ia	Ib	II	III	IV
Мембранная проницаемость	↓ Na+	↑ K+	Как в Ia и Ib, антиадренергическое действие	- эффекта, первичное антиадренэргическое действие	↓ медленного тока Са++ в клетку
Трансмембранный потенциал	Замедление фазы 0, уменьшение фазы 4		Замедление фаз 4 и 0, антагонизм β-рецепторов	↑ продолжительности потенциала действия	Транспорт Са++ в фазах деполяризации  и реполяризации
Автоматизм СУ	0↓	0	↓	0↓	↓
Эктопический водитель ритма	↓	↓	↓	0↑
Возбудимость волокон Пуркинье и миофибрилл	↓	0	↓	0↑	0↓
Реактивность мембран	↓	0↓	↓	0	0
Скорость проведения	↓	0↑	↓	0	↓
ЭКГ P-R         QRS	↑0	0↓	0↑	0	0
	↑	0	0	0	0
Гемодинамика:АД, СВ, КДДЛЖ	↓ Может ↑	Слегка ↓ Слегка ↑	↓ Может ↑	АД ↓ ?	АД ↓ 0

Вентрикулярные экстрасистолы, тахикардия и фибрилляция желудочков являются опасными для жизни и должны устраняться по возможности очень быстро. Первым шагом является внутривенное применение лидокаина.

НСР при проведении операции и анестезии достаточно часто встречающееся явление методы лечения аритмий в периоперативном периоде различны и зависят от причин ее вызвавшей, а также от типа расстройств ритма. Следует отметить, что только знание о молекулярных объектах ответственных за стимуляцию возбудимости сердца, позволяют осуществить правильный выбор терапии аритмии.

Как было сказано выше, фармакология аритмий базируется, прежде всего, на повреждениях ионных канальцев кардиомиоцитов и адренергических рецепторах. Именно эти зоны являются терапевтическими объектами, мишени ионных канальцев, которых подразделяются на три основные группы, зависящие от того катиона, который они проводят (Na+, Ca++, K+).

Таблица 3

Эффективность различных классов антиаритмических средств при тахикардических нарушениях ритма.

Вид нарушения ритма	Класс Ia	Класс Ib	Класс Ic*	Класс II	Класс III	Класс IV
Суправентрикулярные
Пароксизмальная тахикардия	++		++	+	+++	+++
Экстрасистолия	+++		++	+++	+++	++
Трепетание предсердий	++		++	+++	+++	+++
Мерцание предсердий	+++		++	+++	+++	+++
Вентрикулярные
Экстрасистолия	++	++++	+++	+	+++
Тахикардия	++	++++	+++	+	+++
*Относительно Flecainid

Следует отметить, что медикаментозное лечение аритмий больше основано на влиянии различных препаратов на ионные канальцы ответственные за распространение импульсов в предсердии и желудочках, а не на появление импульсов непосредственно в самих узлах (синусном и атриовентрикулярном). В предсердии и желудочках распространение импульса поддерживается в основном через поток натрия. Следовательно, блокаторы натриевых канальцев будут замедлять проводимость и удлинять комплекс QRS (таб. 4).

Таблица 4

Антиаритмические средства, используемые в периоперативном периоде.

Рецептор – мишень.	Класс (ЭКГ изменения).	Медикаменты.
Na+ и К+ каналы	Iа (удлинение QRS и QT)	Прокаинамид, амиодарон, хинидин, дизопирамид.
Na+ каналы	Iв (удлинение QRS)	Лидокаин, фенитоин, мексилетин, токаинид.
β-рецепторы	II (удлинение PR)	Есмолол, амиодарон, пропранолол, атенолол, соталол.
K+ каналы	III (удлинение QT)	Бретилиум, ибутилид, соталол, дофетилид.
Ca++ каналы	IV (удлинение PR)	Верапамил, дилтиазем, амиодарон.

В клетках атриовентрикулярного (AV) и сино-атриального (CА) узлов  кальциевый поток превалирует над другими ионными канальцами, поэтому блокаторы кальциевых канальцев будут замедлять как ритм предсердий (воздействуя на СА узел), так и в последующем –  замедлять проводимость через AV узел (увеличивая интервал PR). Особенность таких эффектов делает AV узел своеобразным «фильтром», предотвращающим быстрое продвижение импульсов из предсердий в желудочек. С этим связано логическое обоснование эффективности блокады AV узла при терапии суправентрикулярной тахикардии (СВТ). Так как поток ионов кальция не вызывает распространение импульса в предсердиях и желудочках, блокаторы кальциевых каналов замедляют реакцию желудочка на тахикардию предсердий, но обычно не прекращают аритмию, которая возникает или в предсердии, или в желудочке.

Аденозин.

Аденозин, активируя калиевые каналы, вызывает гиперполяризацию клеток синусного узла, который приводит к временному блокированию (около 15 секунд) AV – узла. На фоне почти полной гиперполяризации ткани предсердий и желудочков аденозин оказывает свое действие в меньшей степени. Поэтому аденозин является препаратом выбора при низких СВТ, когда вовлекается только AV – узел, тогда как при других видах СВТ он только временно замедляет ответную реакцию желудочков на атипические возбуждения ткани предсердия, таких как трепетание или фибрилляция предсердий. Реакции различных видов тахикардий на аденозин во время анестезии различны (таб.5)

Таблица 5

Ответ различных типов тахикардии на аденозин.

Тип тахикардии	Механизм	Реакция на аденозин
AV узел (re entry)	Повторное циркулирование импульса в пределах AV узла.	Прекращение тахикардии
AV возвратная (реципрокная) тахикардия	Повторное циркулирование импульса в AV узле и WPW –синдром (дополнительный патологический путь)	Прекращение тахикардии
Внутрипредсердный  возврат импульса (re entry)	Повторное циркулирование импульса в предсердии	Кратковременный, замедленный желудочковый ответ
Фибрилляция/трепетание предсердий	Повторное циркулирование импульса в предсердии	Кратковременный, замедленный желудочковый ответ
Другие виды предсердных тахикардий	1 нарушение автоматизма 2 ц-АМФ - вызванная триггерная активность	1. кратковременное подавление тахикардии 2. прекращение
AV – узловой ритм	Изменчивый	Изменчивый

Вентрикулярные тахикардии не реагируют на аденозин, поскольку эти нарушения ритма связаны с появлением импульса в тканях располагающихся вдали от проводящих путей предсердий и желудочков. Тахикардии данного типа отличаются от суправентрикулярных тахикардий с широким комплексом QRS тем, что в первом случае скорость проведения под влиянием аденозина не меняется, тогда как во втором случае из – за аберрантной проводимости частота сердечных сокращений (ЧСС) снижается или аритмии полностью прекращается под действием аденозина. С помощью аденозиновой пробы можно отдефференцировать этиологию расширенного QRS комплекса, возникающего при лечении вентрикулярных тахикардий AV узловыми блокаторами, которые часто приводят к гемодинамическому коллапсу. Предсердные и желудочковые аритмии, как правило, возникают в результате петлевой циркуляции в электрически неоднородных участках миокарда. Хотя блокада натриевых и калиевых каналов может помешать этой циркуляции за счет  замедления проводимости и увеличения рефрактерного периода, клинические наблюдения показывают, что все же, более эффективной является блокада только калиевых каналов. Однако, всем известно, что блокада калиевых канальцев увеличивая интервал QT на ЭКГ  вызывает триггерную активность желудочков, что в свою очередь может быть причиной полиморфной желудочковой тахикардии (торсадес де поинтес). Предрасполагающими факторами таких аритмий может быть низкое содержание К+  в крови, низкое ЧСС, а также генетическое удлинение QT. Торсадес возникает у 1 – 8 % пациентов, получающих препараты, удлиняющий интервал QT и может рассматриваться как “приобретенная” форма редкого врожденного синдрома удлинения интервала QT. Эти “молчаливые” мутации дают генетическое обоснование неблагоприятной реакции больного на многие препараты, которые удлиняют QT интервал (табл.№ 4). В настоящее время продолжают разрабатываться методы эффективного генетического скрининга, что позволит выявлять пациентов с “приобретенным” длинным QT интервалом. Для профилактики осложнений, которые могут возникнуть во время операции необходимо тщательно собирать анамнез для  выявления возможных факторов вызывающих аритмию, а также проводить периоперативный мониторинг  интервала QT (таб.6).

Таблица 6

Средства удлиняющие QT

Антиаритмики	Хинидин, прокаинамид, соталол, амиодарон, ибутилид, дофетилид.
Нейролептики	Галоперидол, рисперидон.
Антигистаминные препараты	Терфенадин, астемизол.
Антимикотики	Кетоконазол, флюконазол, итраконазол.
Антибиотики	Триметоприм-сульфаметоксазол, пентамидин, эритромицин.
Антидепрессанты	Амитриптилин, имипрамид, доксепин.
Фенотиазины	Хлорпромазин, тиоридазин.
Ингаляционные анестетики.	Изофлюран, энфлюран.
Противорвотные средства	Цизаприд, Долазетрон.

Лечение периоперативной СВТ.

В периоперативном периоде при внезапном появлении аритмий, сопровождающихся гемодинамическими расстройствами (потеря сознания, ишемия миокарда, снижение систолического давления ниже 80 мм рт. ст.) необходимо немедленное проведение синхронной кардиоимпульсной терапии постоянным током. Обязательно необходимо выявить причину периоперативной СВТ, поскольку  она является самым опасным признаком, предвещающим  угрожающее жизни состояние. Как правило, периоперативной причиной СВТ может быть гипоксемия, гиповентиляция, гипотензия (вследствие гиповолемии абсолютной или относительной, анафилаксии), ишемия миокарда, неадекватность анестезии, нарушения электролитного баланса. Медикаментозная терапия показана только после исключения всех этих причин.

При менее драматичной ситуации, вместо электроимпульсной терапии постоянным током можно применять внутривенное введение аденозина  6мг болюсно (с повторной дозой при отсутствии реакции 12 мг). Поскольку нарушения ритма, которые наиболее часто встречаются в периоперативном периоде, такие как фибрилляция предсердий, внутрипредсердная тахикардия в свои патологически-циркуляционные пути не вовлекают АV узел, то блокирование АV узла аденозином будет вызывать только временное замедление скорости желудочкового ритма. Хочется отметить, что в большинстве случаев развитие во время операции или после операции СВТ при неизмененных гемодинамических показателях не требует электроимпульсной терапии постоянным током. У этих больных необходимо проводить лечебные медикаментозные мероприятия, направленные на контроль сокращений желудочков. Применение средств, способствующих удлинению диастолы, приводит к улучшению наполнения левого желудочка и по закону Франка-Старлинга усилению ударного объема. Снижение частоты сокращений желудочков снижает потребление кислорода миокардом и уменьшает риск развития ишемии. Во время операции регулировать ритм эффективно можно с помощью одного из многих средств – блокаторов АV узла (препараты с активностью II или IV класса). Среди бета-блокаторов внутривенное ведение эсмолола, обладающим ультра-коротким периодом полураспада и адекватно титруемым, наиболее предпочтительно во время операции, особенно в ситуациях расстройств гемодинамики например кровотечениях или абдоминальной тракции. Однако, при применении эсмолола всегда необходимо помнить, что наряду с положительными сторонами этого препарата – его избирательности в отношении только β1 рецепоров (поэтому эсмолол хорошо переносится у больных с бронхообструкцией), существуют определенные отрицательные инотропные эффекты, опасные для больных с дисфункцией левого желудочка. Внутривенное использование верапамила и дилтиазема, которые блокируют Са++ канальцы менее титруемо, чем эсмолол, однако, они замедляют частоту сокращения желудочков в течение минуты. Помимо этого, дилтиазем при внутривенном использовании обладает меньшим отрицательным инотропным действием, чем верапамил или эсмолол и поэтому он более предпочтителен для использования у пациентов с сердечной недостаточностью. Дигоксин внутривенно замедляет ответную реакцию желудочка во время СВТ, оказывая ваготоническое действие на AV узел, но с ним должны дополнительно применяться другие препараты IV класса, так как он обладает медленным началом действия (приблизительно 6 часов).

АV реципроктные СВТ, возникающие при циркуляции возбуждения, которые распространяются вспомогательными патологическими путями (врожденные электрические соединения между предсердиями и желудочками, обходящие AV узел), требуют несколько другого лечения. При синусном ритме раннее ( антеградное) проведение импульса через дополнительные патологические пути может вызвать преждевременное возбуждение желудочков (известное как синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW)), который проявляется на ЭКГ как короткий PR интервал (менее 0,12 сек), деформацией QRS (дельта волной) и широким комплексом QRS. Эпизоды AV-реципроктной СВТ обычно не вызывают значительных гемодинамических расстройств. Однако, больные с СВТ  и WPW-синдромом довольно часто имеют фибрилляцию предсердий. В этих случаях высокая частота возбуждения предсердий (более 300 импульсов/мин) может передаваться к желудочку через дополнительные пути, так как фильтрационная способность AV-узла у этих больных снижена. Опасность возникновения фибрилляции желудочков в таких случаях может усиливаться блокирующими AV-узел лекарственными препаратами (дигоксин, β-блокаторами и блокаторами Са канальцев), которые к тому же снижают рефрактерный период дополнительных патологических путей. Следовательно, больные с синдромом WPW при воздействии СВТ не должны получать препараты блокирующие AV-узел. Аденозин  внутривенно может использоваться для временного снятия СВТ у больных с WPW-синдромом, пока будет готово оборудование для дефибрилляции. При менее неотложных обстоятельствах или при возникновении атриальной фибрилляции эффективен прокаинамид, который замедляет проводимость через дополнительный пучок.

У большинства больных, у которых развивается СВТ во время анестезии, аритмия может временно ослабевать спонтанно до или во время возникновения угрожающего состояния.

Пациенты толерантные (не чувствительные) к терапии контролирующей ритм сердца или больные с высоким риском ишемии и гемодинамической нестабильностью, должны максимально подвергаться усилиям в периоперативном периоде направленным на снятие СВТ вплоть до синусового ритма. Однако, следует учитывать, что выбор за проведение электроимпульсной терапией во время операции у больных с СВТ на фоне  стабильной гемодинамики несет риск (вентрикулярной фибрилляции, асистолии, развития нисульта). Более того, обычно факторы, которые вызывали СВТ во время операции или сразу же после нее, не устраняются после проведения электроимпульсной терапии, что часто вызывает быстрый рецидив. В то же самое время большинство из антиаритмических агентов IV класса имеют ограниченную эффективность, когда применяются они для «химической» кардиоверсии. Поэтому, внутривенное введение болюса антиаритмического препарата IV класса (прокаинамид или амиодарон) до проведения электроимпульсной дефибрилляции может улучшить шанс поддерживающей электроимпульсной терапии. Ибутилид антиаритмический препарат III класса быстрого действия  вызывает значительное снижение скорости на 30-45% фибрилляции предсердия в течении 30 минут. (без применения электроимпульсной дефибрилляции), но к сожалению может вызвать полиморфную вентрикулярную тахикардию (Торсадес) у 8% больных, поэтому его использование в периоперативном периоде пока до конца не изучено.

Лечение желудочковой аритмии в периоперативном периоде.

Лечение вентрикулярных (желудочковых) аритмий различных типов в отличие от СВТ не проводится согласно их морфологических расстройствам. Не поддерживаемая вентрикулярная тахикардия (НПВТ) бывает тогда, когда три или более преждевременных сокращения желудочка появляются со скоростью превышающей 100 ударов/мин и продолжаются 30 секунд или менее. Обычно это не ведет к нарушениям гемодинамических параметров. У больных с сохраненными функциями желудочков НПВТ не предвещает серьезной вентрикулярной тахикардии и не требует антиаритмической терапии. Однако, частые преждевременные сокращения желудочка во время операции не должны игнорироваться так как их причиной может быть гипоксемия, гипотензия, сердечная ишемия, электролитные расстройства, недостаточная глубина анестезии, которые должны быстро выявляться и корректироваться. У больных с плохой функцией желудочка возникновение НПВТ может быть предвестником угрожающей жизни аритмии. Внутривенное введение лидокаина в этих ситуациях часто бывает эффективно, хотя на сегодняшний день нет четких клинических исследований этих мероприятий. Терапия большинства видов желудочковой аритмии (мономорфной и полиморфной), а также желудочковых фибрилляций одинаковая за исключением полиморфной желудочковой тахикардии со значительным удлинением QT интервала (Торсадес). Как и при всех желудочковых аритмиях которые сопровождаются гемодинамическим коллапсом больные с Торсадес нуждаются в несинхронной электроимпульстной дефибрилляции. Дополнительное лечение проводится с целью профилактики рецидива этих аритмий и включает восполнение ионов K+ Mg++  (2 – 4 грамма), а также применения средств увеличивающих скорость ритма сердца (атропин, изопротеринол или временное применение водителя ритма) и редкое применение противоаритмических средств класса Ib (лидокаин). Если неясно связаны ли наблюдаемые  приступы полиморфной тахикардии с удлинением интервала QT, то Блокаторы канальцев Mg++ или Na могут вводиться эмпирически.

Противоаритмические препараты IV класса обычно применяются как дополнительные средства при электроимпульсной терапии во время сердечно-легочной реанимации (лидокаин, брителий, прокаинамид, амиодарон).

К сожалению, имеется лишь малое количество проспективных клинических данных оценивающих эффективность всех антиаритмических средств во время остановки сердца, особенно во время операции. Из доступных агентов, амиодарон изучен на более чем тысячи пациентах. Амиодарон (1000 мг/24 часа  и брителий 2500 мг/24 часа) внутривенно одинаково эффективен при подавлении рефрактерной желудочковой тахикардии, возникающей при лечении прокаинамидом или лидокаином. Антиаритмические препараты IV класса играют важную роль в периоперативном лечении остановки сердца, поскольку они являются последним шансом в серьезных, критических ситуация возникающих после многократных повторных электроимпульсных дефибрилляций постоянным током.