Радиочастотная катетерная аблация или антиаритмическая терапия: с чего лучше начинать лечение пациентов с пароксимальной формой фибрилляции предсердий?

Результаты рандомизированного клинического исследования MANTRA-PAF (Medical Antiarrhythmic Treatment or Radio-frequency Ablation in Paroxysmal Atrial Fibrillation).

Выполнение радиочастотной аблации и изолированное применение антиаритмической терапии в качестве начальной тактики лечения пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий статистически значимо не различаются по кумулятивной продолжительности фибрилляции предсердий в течение 2 лет наблюдения.

Предпосылки к проведению исследования

Радиочастотная катетерная аблация (РЧКА) становится эффективным методом лечения пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ФП), у которых пароксизмы фибрилляции предсердий рецидивируют, несмотря на применение антиаритмических средств. Предполагалось, что изоляция легочных вен может использоваться и в качестве начальной тактики лечения у отдельных пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, а также, что имеются физиологические основания для предположения о том, что использование аблации в качестве начальной тактики лечения может иметь преимущества перед использованием такого метода в более отдаленные сроки.

В предсердии пациентов, у которых имеется стойкая фибрилляция предсердий, часто выявляют такие необратимые структурные изменения, как фиброз и миолиз, а наличие выраженного фиброза предсердий по данным магнитно-резонансной томографии становилось прогностическим фактором неблагоприятного прогноза после выполнения аблации. Напротив, сообщалось об очень хороших результатах изоляции легочных вен у молодых пациентов с фибрилляцией предсердий, у которых не было сопутствующих заболеваний. Тем не менее, лишь в ходе выполнения одного небольшого одноцентрового исследования с коротким периодом наблюдения сравнивали эффективность начальной тактики лечения пациентов с фибрилляцией предсердий, которая включала выполнение катетерной аблации, или только применение антиаритмической терапии [1].

Цель исследования

Сравнить эффективность начальной тактики лечения пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий, которая включает выполнение радиочастотной катетерной аблации или изолированное применение антиаритмической терапии, в течение длительного периода наблюдения.

Структура исследования

Многоцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование, выполненное в Дании; продолжительность наблюдения 24 мес.

Пациенты

В исследование включали пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, сопровождавшейся клиническими проявлениями, у которых считалась возможной тактика лечения, в целом направленная на сохранение синусового ритма. Таких пациентов включали в исследование, если у них в течение предшествующих 6 месяцев было не менее 2 эпизодов фибрилляции предсердий, но в отсутствие эпизодов фибрилляции предсердий, продолжительность которых превышала 7 дней (независимо от того, восстановился синусовый ритм спонтанно или с помощью кардиоверсии).

Критерии исключения: возраст 70 лет или более; применение в настоящее время или ранее антиаритмических препаратов, относящихся к IC или III классу, а также наличие противопоказаний к использованию таких антиаритмических препаратов; ранее выполненная аблация по поводу фибрилляции предсердий; увеличение диаметра левого предсердия (ЛП) до 50 мм или более; фракция выброса левого желудочка менее 40; наличие противопоказаний к приему антикоагулянтов; умеренно выраженный или тяжелый порок митрального клапана; тяжелая сердечная недостаточность (соответствующая III или IV функциональному классу по классификации New York Heart Association); предполагаемое хирургическое вмешательство по поводу структурного заболевания сердца; вторичная природа фибрилляции предсердий (вследствие выполнения хирургических вмешательств на сердце, инфекции или гипертиреоза).

Вмешательство

Пациентов рандомизированно распределяли в группу начальной тактики лечения, включающей выполнение катетерной аблации (группа катетерной аблации), или группу начальной тактики лечения с изолированным применением антиаритмических препаратов IC или III класса (группа лекарственной терапии — ЛТ). После стратификации пациентов с учетом исследовательского центра, пола и наличия артериальной гипертонии выполнялась блоковая рандомизация с использованием автоматической телефонной рандомизационной системы. У всех пациентов, включенных в исследование, до применения вмешательства выполнялось холтеровское мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) в течение 7 суток.

В течение не менее 3 недель до выполнения аблации все больные принимали антикоагулянты с целью достижения международного нормализованного отношения 2,0 или более. Чреспищеводная эхокардиография выполнялась в течение 24 часов до выполнения вмешательства с целью исключения тромбов в ЛП. После транссептальной пункции межпредсердной перегородки вводился гепарин в соответствии со стандартной практикой лечебного учреждения. Аблация выполнялась с одновременным электроанатомическим картированием (CARTO, Biosense Webster).

Чрескожная трансвенозная радиочастотная катетерная аблация выполнялась путем круговой изоляции правой и левой легочных вен с использованием орошаемого катетера диаметром 3,5 мм (NaviStar ThermoCool, Biosense Webster) или 8 мм катетер с рентгенконтрастным концом (для 15 вмешательств; NaviStar DS, Bio-sense Webster). При использовании орошаемого катетера (поток 0,9% раствора хлорида натрия со скоростью 17 мл в минуту) максимальная мощность достигала 40 Вт, а при использовании катетера с рентгенконтрастным концом — 80 Вт; в обоих случаях целевая температура составляла 55°C. Пониженный уровень энергии использовался при вмешательстве в области задней стенки ЛП с целью предотвращения чрезмерного нагревания пищевода и других прилегающих структур.

Цель аблации состояла в устранении высокочастотной электрической активности с амплитудой, превышающей 0,2 мВ внутри круговых областей, наличие которых подтверждалось с помощью электроанатомического картирования или с циркулярных мультиполярных катетеров (такие катетеры использовали в ходе выполнения 138 вмешательств) по усмотрению хирурга. Допускалось выполнение дополнительной аблации внутри круговых зон, но за пределами легочных вен, с целью достижения целей аблации. Дополнительная линейная аблация выполнялась вдоль свода ЛП между двумя круговыми областями. Линии аблации в области митрального и трикуспидального перешейка считались дополнительными.

Применение антиаритмической терапии отпускалось в течение 3 месяцев после выполнения аблации (в течение постаблационного «blanking period»). После этого дополнительное применение антиаритмической терапии не рекомендовалось. В случае развития рецидива фибрилляции предсердий после завершения «blanking period» предлагалось выполнение повторной аблации.

В качестве антиаритмических средств первого ряда применялись препараты IC класса (либо флекаинид по 200 мг/сут, либо пропафенон по 600 мг/сут). Если применение препаратов IC класса было противопоказано, использовали препараты III класса (либо амиодарон по 200 мг/сут, либо соталол по 160 мг/сут). В период приема препаратов IC класса рекомендовали дополнительное применение β-блокаторов, антагонистов кальция или дигоксина. Сочетанный прием препаратов IC и III класса не допускался. При рецидиве фибрилляции предсердий у всех пациентов рекомендовалась активная тактика лечения, направленная на восстановление синусового ритма, с использованием кардиоверсии постоянного тока и применением всех приемлемых с клинической точки зрения антиаритмических препаратов. Если применение антиаритмических препаратов оказывалось неэффективным, при наличии соответствующих клинических показаний предлагалось выполнение дополнительной аблации по поводу фибрилляции предсердий.

В ходе наблюдения планировалось обследование пациентов с оценкой клинических показателей и выполнение холтеровского мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) в течение 7 суток через 3, 6, 12, 18 и 24 месяцев после рандомизации. Все записи холтеровского мониторирования ЭКГ анализировались в госпитале университета г. Орхус (Дания) одним и тем же опытным лаборантом; анализ записей холтеровского мониторирования ЭКГ анализировался с использованием слепого метода в отсутствие информации о результатах распределения пациентов в группы вмешательства и примененного лечения. Кроме того, больным рекомендовали связываться с исследовательским центром в случае развития сердцебиений или других клинических симптомов в период между запланированными посещениями центра. Больным выдавался журнал, в который они должны были заносить данные о развитии клинических проявлений аритмии, а также о контактах с другими работниками здравоохранения.

Критерии оценки/клинические исходы

Основные:

1. продолжительность периода, в течение которого регистрировалась фибрилляция предсердий при каждой записи ЭКГ в течение 7 суток, в процентах от общей продолжительности каждой 7-суточной записи ЭКГ;
2. продолжительность периода, в течение которого регистрировалась фибрилляция предсердий по данным всех записей ЭКГ, в процентах от суммарной продолжительности всех 7-суточных записей ЭКГ. При оценке основных показателей учитывались только эпизоды фибрилляции предсердий, продолжительность которых превышала 1 минуту.

Дополнительные:

1. число пациентов в процентах, у которых через 24 месяца наблюдения полностью отсутствовали эпизоды фибрилляции предсердий, а также эпизоды фибрилляции предсердий с клиническими проявлениями; кумулятивная продолжительность эпизодов фибрилляции предсердий с клиническими проявлениями в процентах от общей продолжительности записей ЭКГ как в целом в ходе всего периода наблюдения, так и на каждом визите;
2. время до развития первого рецидива фибрилляции предсердий, развившегося через 3 месяца после катетерной аблации и более; число эпизодов фибрилляции предсердий, продолжительность которых превышала 1 минуту.

Кроме того, оценивались показатели качества жизни с помощью анкеты SF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey), которую заполняли исходно, а также через 12 и 24 месяца наблюдения с оценкой суммарной шкалы физических и психических компонентов качества жизни (при оценке по обеим шкалам диапазон значений составлял от 0 до 100 баллов; причем более высокому баллу соответствовал более высокий уровень благополучия больного).

Результаты

С июня 2005 г. по март 2009 г. в целом в исследование было включено 294 пациента, которых рандомизированно распределяли в группу аблации (n=146) или группу ЛТ (n=148). Средний возраст пациентов достигал 55±10 лет. В исследование было включено 206 мужчин и 88 женщин. Исходные характеристики пациентов существенно не различались между группами.

В группе аблации у 140 (96%) пациентов было выполнено в среднем 1,6±0,7 вмешательств. В подгруппе пациентов, у которых выполнялась повторная аблация, общее число аблаций у 58 пациентов достигало 2, у 8 пациентов было выполнено 3 аблации, а у 3 пациентов — 4 аблации. Показаниями для выполнения повторной аблации служили аритмии, субстрат которых располагался в ЛП в 79 случаях (фибрилляция предсердий и трепетание предсердий в 74 и 5 случаях соотв.). Показания к выполнению остальных 4 вмешательств включали трепетание предсердий с локализацией субстрата аритмии в правом предсердии (у 2 пациентов), атриовентрикулярная узловая возвратная тахикардия (у 1 больного) и фокальная предсердная тахикардия (у 1 больного). Через 24 месяца в группе аблации 13 пациентов применяли антиаритмическую терапию.

В группе ЛТ в целом у 146 (99%) пациентов применяли антиаритмические препараты (1C класса и III класса 131 и 15 пациентов соответственно). Среднее число антиаритмических препаратов на одного больного в среднем достигало 1,26±0,46 (диапазон от 1 до 3). В группе ЛТ в дополнение к приему антиаритмической терапии у 54 (36%) пациентов была выполнена радиочастотная катетерная аблация (в среднем число аблаций на одного больного достигало 1,6±0,7); причем аблация выполнялась в среднем через 8,7±6,5 мес после включения в исследование. В этой группе аблация выполнялась в связи с аритмиями, субстрат которых располагался в ЛП, у 81 больного (фибрилляция предсердий и трепетание в ЛП в 78 и 3 случаях соотв.). В 6 случаях аблация была выполнена по поводу трепетания предсердий, субстрат которого располагался в правом предсердии. Наблюдение за больными было прекращено в мае 2011 г.

Для анализа были доступны записи холтеровского мониторирования ЭКГ, которые выполнялись во время 96% посещений исследовательских центров. Продолжительность фибрилляции предсердий, зарегистрированная при каждом запланированном посещении исследовательского центра, в обеих группах была статистически значимо меньше по сравнению с исходной продолжительностью (p<0,001 для всех сравнений). Не отмечено статистически значимых различий между группой аблации и группой ЛТ по показателю кумулятивной продолжительности фибрилляции предсердий (90-й процентиль общей продолжительности периода, в течение которого регистрировалась фибрилляция предсердий, достигал 13 и 19% общей продолжительности регистрации ЭКГ соотв.; p=0,10) или по продолжительности такого периода по данным холтеровского монтирования ЭКГ через 3, 6, 12 или 18 месяцев после рандомизации. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ через 24 месяца после рандомизации продолжительность фибрилляции предсердий была статистически значимо меньше в группе аблации по сравнению с группой ЛТ (90-й процентиль общей продолжительности периода, в течение которого регистрировалась фибрилляция предсердий, достигал 9 и 18% общей продолжительности регистрации ЭКГ соотв.; p=0,007).

В группе аблации по сравнению с группой ЛТ по данным обследования через 24 месяца у статистически значимо большего числа полностью отсутствовали эпизоды фибрилляции предсердий (у 85 и 71% пациентов соотв.; p=0,004) и эпизоды фибрилляции предсердий, которые сопровождались клиническими проявлениями (у 93 и 84% пациентов соотв.; p=0,01). Результаты таких дополнительных показателей анализа оказались сходными и в том случае, когда не подставляли пропущенные данные холтеровского мониторирования ЭКГ.

По данным такого анализа, полностью отсутствовали любые эпизоды фибрилляции предсердий в группе аблации и группе ЛТ у 88 и 74% пациентов (p=0,003), отсутствовали эпизоды фибрилляции предсердий с клиническими проявлениями у 95 и 84% пациентов соотв. (p=0,006). Кумулятивная продолжительность фибрилляции предсердий, которые сопровождались клиническими проявлениями, статистически значимо не различалась между группой аблации и группой ЛТ (p=0,12). По данным обследования через 24 месяца продолжительность фибрилляции предсердий, сопровождавшейся клиническими проявлениями была меньше в группе аблации по сравнению с группой ЛТ (90-й процентиль общей продолжительности периода, в течение которого регистрировалась такая фибрилляция предсердий, достигала 0 и 3% общей продолжительности регистрации ЭКГ соотв.; p=0, 01). Спустя 3 месяца после выполнения аблации отсутствовали статистически значимые различия между группами по продолжительности периода до развития первого рецидива фибрилляции предсердий: в группе ЛТ и группе аблации медиана продолжительности периода до развития первого рецидива фибрилляция предсердий достигала 25 и 27 дней (отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,57 до 1,09; p=0,16).

В течение 2 лет наблюдения трепетание предсердий в группе аблации и группе ЛТ выявлялось у 31 и 40 пациентов соотв. (p=0,25). В группе ЛТ трепетание предсердий чаще отмечалось в подгруппе пациентов, которые изолированно применяли антиаритмическую терапию, по сравнению с больными, у которых в дополнение к ЛТ выполняли аблацию (у 43 и 18% пациентов соотв.; p=0,002).

Исходно качество жизни статистически значимо не различалось между группами. Оценка по суммарным шкалам SF-36, которые отражают физические и психические компоненты качества жизни, статистически значимо улучшались в обеих группах. В ходе выполнения исследования шкалы, отражающие физические компоненты качества жизни, в большей степени улучшались в группе аблации по сравнению с группой ЛТ.

Общее число побочных эффектов статистически значимо не различалось между группами. Тяжелые побочные эффекты в группе аблации и группе ЛТ развились у 12 и 16 пациентов соотв. (p=0,45). У 3 пациентов в группе аблации развилась тампонада сердца, обусловленная вмешательством. В ходе выполнения исследования в группе аблации и группе ЛТ умерли 3 и 4 пациентов соответственно. В группе аблации один смертельный исход был обусловлен инсультом, связанным с выполнением вмешательства. Другие причины смерти считались не связанными с применявшимся в ходе выполнения исследования вмешательствами.

Вывод

Выполнение радиочастотной катетерной аблации и изолированное применение антиаритмической терапии в качестве начальной тактики лечения пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий статистически значимо не различаются по кумулятивной продолжительности фибрилляции предсердий в течение 2 лет наблюдения.

Комментарий

Фибрилляция предсердий остается наиболее распространенной аритмией, а риск ее развития в течение жизни, продолжительность которой составляет 80 лет, достигает 20%. Несмотря на связь между наличием фибрилляции предсердий и риском развития сердечной недостаточности, инсульта и смерти, в ходе выполнения РКИ применение антиаритмической терапии с целью сохранения синусового ритма не приводило к улучшению прогноза [2]. Не так давно стали обращать больше внимания на эффекты выполнения катетерной аблации. В ходе выполнения небольших РКИ такое вмешательство имело преимущества перед применением антиаритмической терапии с целью сохранения синусового ритма в случае недостаточной эффективности предшествующей антиаритмической терапии.

Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих преимущества выполнения катетерной аблации по сравнению с применением антиаритмической терапии по влиянию на выживаемость и частоту развития осложнений, аблация в настоящее время рассматривается как приемлемый метод лечения в случаях, когда больные с фибрилляцией предсердий и клиническими проявлениями аритмии, предпочитают сохранение синусового ритма, но у них отсутствует ответная реакция на применение хотя бы одного антиаритмического препарата [6, 17]. Однако остается вопрос о том, можно ли считать выполнение аблации достаточно безопасным и эффективным вмешательством у больных, у которых сохраняется достаточный эффект от использования ЛТ?

В ходе выполнения исследования MANTRA­-PAF эффекты выполнения аблации и изолированного применения антиаритмической терапии сравнивали в качестве начальной тактики лечения пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, у которых отсутствовали указания на предшествующую неэффективность такой терапии. Результаты анализа, выполненного, исходя из допущения, что у всех пациентов применялась тактика лечения, которая советовала первоначальному распределению пациентов в группы вмешательства, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по кумулятивной продолжительности эпизодов фибрилляции предсердий.

В то же время через 2 года наблюдения начинали выявляться преимущества выполнения аблации, так что к этому периоду эпизоды фибрилляции предсердий в группе аблации и группе ЛТ полностью отсутствовали у 85 и 71% пациентов соответственно. Более того, 36% пациентов в группе ЛТ в ходе выполнения исследования была выполнена аблация, но в группе аблации лишь 9% пациентов через 3 месяца после вмешательства и более принимали антиаритмические препараты. Таким образом, полученные в ходе исследования MANTRA­-PAF данные могут стать основанием для выбора оптимальной тактики лечения пациентов с фибрилляцией предсердий, у которых имеются клинические проявления аритмии. В связи с этим следует выделить несколько аспектов.

Во-первых, по мнению экспертов [3], очень важен правильный отбор пациентов, у которых выполняется катетерная аблация. В исследование MANTRA-­PAF включали пациентов не старше 70 лет с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и ее клиническими проявлениями, но в отсутствие других клинически значимых заболеваний сердца. Именно такие больные могут считаться кандидатами для выполнения аблации. Следует однако отметить, что в реальной клинической практике больные с такими характеристиками составляют лишь около 25% пациентов с фибрилляцией предсердий [4]. В связи с этим результаты исследования MANTRA-­PAF нельзя экстраполировать на более широкую группу пациентов с фибрилляцией предсердий, большинство из которых имеют пожилой возраст и сопутствующие заболевания.

Во-вторых, нельзя не отметить, что выполнение катетерной аблации сопровождается существенным риском развития осложнений. Смертность, обусловленная вмешательством, составляет менее 1 случая на 2000 аблаций, но клинически значимые осложнения отмечаются примерно у 4% пациентов. В ходе выполнения данного исследования из 140 пациентов из группы аблации, которым была выполнена катетерная аблация, у 3 пациентов развилась тампонада сердца, а у 1 больного смертельный инсульт. В настоящее время подчеркивается, что риск клинически распознаваемого инсульта со временем накопления опыта выполнения вмешательств хотя и снизился до уровня менее 1% [5, 6], но возможность развития такого осложнения продолжает вызывать беспокойство, поскольку в некоторых случаях эмболия может не проявляться клинически [6]. Кроме того, аблация может приводить к стенозированию легочных вен, повреждению диафрагмального нерва и, в редких случаях, к развитию смертельных предсердно-пищеводных фистул.

В-третьих, после аблации рецидивы фибрилляции предсердий часто развиваются. В исследовании MANTRA-PAF, как и во многих других исследованиях, в течение первых 3 месяцев после выполнения аблации допускалось применение антиаритмических препаратов, что не учитывалось при анализе частоты развития неблагоприятных исходов. Предсердные аритмии, часто развивающиеся в этот период, могут сопровождаться неприятными клиническими проявлениями, а для купирования таких аритмий может требоваться выполнение кардиоверсии или применение ЛТ. При рецидиве аритмий более чем через 3 месяца после выполнения аблации часто необходимо выполнение повторного вмешательства. Так, в ходе выполнения исследования MANTRA-PAF повторное вмешательство в группе аблации потребовалось примерно у 50% пациентов.

Наконец, следует отметить, что клиническое исследование не полностью отражает условия реальной клинической практики. На самом деле метод катетерной аблации непрерывно развивается, применяемые устройства, а также техника вмешательства и антикоагулянтная терапия постоянно усовершенствуются. Цели самого вмешательства также меняются с уменьшения предсердных электрограмм (такая цель аблации использовалась в данном исследовании) до электрической изоляции соответствующих зон. Вполне возможно, что использование современных целей аблации, состоящих в электрической изоляции, могло привести к улучшению клинических исходов в группе аблации. В то же время, нельзя исключить, что такой подход приводил бы к повышению травматичности вмешательства с увеличением риска развития осложнений. Кроме того, результаты аблации, отмечаемые в ходе выполнения клинических испытаний, часто отражают эффект вмешательства, достигаемый экспертом, имеющим достаточно большой опыт выполнения аблаций. Следовательно, полученные результаты не всегда могут распространяться на широкую клиническую практику. Известно, что для выполнения аблации у больного с фибрилляцией предсердий необходимо обеспечение высокой техники вмешательства, а мастерство и опыт хирурга становятся определяющими факторами обеспечения безопасности и эффективности вмешательства.

Помимо этого, остается много нерешенных вопросов. В частности, насколько выполнение аблации экономически эффективно по сравнению с применением антиаритмической терапии? Приведет ли аблация к снижению частоты развития осложнений фибрилляции предсердий и снижению смертности, а если да, то будет ли это распространяться на пациентов с фибрилляцией предсердий, у которых отсутствуют клинические проявления аритмии? Можно ли с помощью аблации с целью сохранения синусового ритма отсрочить развитие постоянной формы фибрилляции предсердий? Предполагается, что ответ на некоторые из этих принципиальных вопросов будет получен в ходе выполнения более крупного исследования CABANA (Catheter Ablation versus Anti­arrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation), в которое включаются больные как с пароксизмальной, так и устойчивой формой фибрилляции предсердий. Кроме того, больные, включенные в исследование CABANA, будут старше, и у них будет больше сопутствующих заболеваний по сравнению с относительно здоровыми участниками исследования MANTRA-­PAF.

Следует напомнить, что в соответствии согласованным мнением экспертов, выполнение катетерной аблации представляется обоснованной тактикой лечения пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий до начала использования антиаритмической терапии. Результаты исследования MANTRA­-PAF в целом подтверждают такую тактику, но в ходе выполнения данного РКИ не удалось выявить преимущества аблации перед ЛТ. В целом, в случаях, когда сохранение синусового ритма представляется обоснованным, обе тактики лечения представляются приемлемыми. При выборе оптимального подхода к лечению необходимо добиваться согласованного решения с учетом рисков и преимуществ с точки зрения самого больного.

 

ЛП —	левое предсердие
ЛТ —	лекарственная терапия
ЭКГ —	электрокардиограмма

Литература

1. Wazni O.M., Marrouche N.F., Martin D.O., et al. Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of symptomatic atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005;293:2634—2640.
2. Wann L.S., Curtis A.B., January C.T., et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123:104—123.
3. Stevenson W.G., Albert C.M. Catheter ablation for paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med 2012;367:1648—1649.
4. Chiang C.E., Naditch­Brûlé L., Murin J., et al. Distribution and risk profile of paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation in routine clinical practice: insight from the Real­life global survey evaluating patients with Atrial Fibrillation international registry. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:632—639.
5. Santangeli P., Di Biase L., Horton R., et al. Ablation of atrial fibrillation under therapeutic warfarin reduces periprocedural complications: evidence from a meta­analysis. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:302—311.
6. Michaud G.F. Silent cerebral embolism during catheter ablation of atrial fibrillation: how concerned should we be? Circulation 2010;122:1662—1663.